鹽酸右美托咪定對同期實施心臟瓣膜手術、冠脈搭橋手術患者術后認知功能障礙的影響

米懷雪 張申

(濟寧市第一人民醫(yī)院心外科，山東 濟寧 272011)

心臟瓣膜病與冠心病并存，且均具有手術適應證，需同期外科手術或雜交手術。同期外科手術過程中不可避免造成腦循環(huán)的缺血缺氧及再灌注損傷，引起以腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-1β為主的炎性介質(zhì)的級聯(lián)反應，引發(fā)腦缺血缺氧后血腦屏障的破壞，導致神經(jīng)細胞凋亡造成術后認知功能障礙(POCD)〔1，2〕。鹽酸右美托咪定(DEX)是 一種高效的α2腎上腺素受體激動劑，能夠通過血腦屏障，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、減輕心、腦、腎等重要臟器的缺血缺氧性損傷的保護作用〔3〕。研究證實DEX可減少心臟外科手術患者POCD的發(fā)生率，延遲POCD的發(fā)生時間和持續(xù)時間〔4〕。本研究旨在探討DEX對同期實施心臟瓣膜手術和冠脈搭橋手術患者術后POCD的影響。

1 對象與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2017年9月于濟寧市第一人民醫(yī)院老院區(qū)心臟外科一病區(qū)手術治療的心臟瓣膜病、冠心病患者178例，實施同期心臟瓣膜手術、冠脈搭橋手術，依據(jù)隨機對照原則分為DEX組和對照組各89例。納入標準：①符合心臟瓣膜病外科治療的手術適應證；②符合冠脈搭橋外科治療的手術適應證；③告知患者及家屬同期手術的必要性及風險性，患者及其家屬簽署協(xié)議書。排除標準：①嚴重凝血功能障礙；②心臟惡液質(zhì)；③活動性內(nèi)出血史、腦梗死、腦外傷及動脈瘤的患者；④術前蒙特利爾認知評估(MoCA)評分<26分；⑤既往精神疾患或長期服用鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥物史；⑥無法配合完成認知功能測試者。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較〔n(%),n=89〕

1.2麻醉、手術方法 手術在全身麻醉體外循環(huán)下進行，麻醉前30 min肌注嗎啡10 mg，建立外周靜脈通路，行左側(cè)橈動脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測。DEX組于氣管插管后予DEX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)輸注至手術結(jié)束；對照組予等量生理鹽水。于右側(cè)鎖骨下靜脈穿刺放置三腔中心靜脈導管分別監(jiān)測中心靜脈壓、泵入相關血管活性藥，用于取血液檢測標本，術中以七氟烷、異丙酚、瑞芬太尼和維庫溴銨0.05～0.10 mg/(kg·h)維持麻醉過程穩(wěn)定，腦電雙頻指數(shù)維持于40～55，術中嚴密監(jiān)測心率、血壓、心電圖和脈搏氧飽和度，必要時予以多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、硝酸甘油、硝普鈉、米力農(nóng)等血管活性藥物以維持血流動力學穩(wěn)定。

手術方法：游離左側(cè)乳內(nèi)動脈、大隱靜脈作為備用橋血管，通過動靜脈插管常規(guī)建立體外循環(huán)，結(jié)合冠脈造影及心臟彩超決定搭橋部位和手術順序；先行大隱靜脈橋與病變冠脈血管遠段吻合，再行心臟瓣膜手術，心臟復跳后，行升主動脈壁-橋血管近端側(cè)吻合。兩組均于術后留置臨時起搏導線以備用，以保證手術順利完成。

1.3觀察指標 分別于氣管插管后(T0)、手術結(jié)束即刻(T1)、術后第2天(T2)和術后第4天(T3)采集靜脈血5 ml，離心、分離血清，通過免疫夾心雙抗酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平(試劑盒由上海滬尚生物科技公司提供)。所有數(shù)據(jù)采用校正值，即實測值=術前血細胞比容/采樣時血細胞比容。

1.4認知功能評估 于術前第1天(T4)及術后第2天(T5)和術后第4天(T6)采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分及MoCA評分監(jiān)測患者認知功能，MoCA總分30分。MoCA評分≥26分為正常，<26分為POCD。MMSE評分最高30分，評分<27診斷為POCD。

1.5POCD發(fā)生率及不良反應發(fā)生率 于術后拔出氣管插管后第1天(T7)和第3天(T8)記錄POCD、低血壓、心動過緩發(fā)生率。為減少誤差，MMSE評分及MoCA評分由同一名心理醫(yī)師、主治醫(yī)師共同完成。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行方差分析、t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組血漿TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平比較 兩組T1～T3時TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均較T0明顯升高(P<0.05)；DEX組T1～T3時均較對照組明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血漿TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平比較

與本組T0比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與DEX組同期比較：3)P<0.05，4)P<0.01

2.2兩組MMSE評分和MoCA評分比較 兩組T5和T6時MMSE、MoCA評分均顯著低于T4時(P<0.05)；DEX組T5和T6時均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組MMSE和MoCA評分比較分)

與本組T4比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與DEX組同期比較：3)P<0.05，4)P<0.01

2.3兩組POCD發(fā)生率、低血壓、心動過緩不良反應發(fā)生率比較 DEX組T7和T8 POCD發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)，兩組低血壓、心動過緩差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組POCD發(fā)生率、低血壓、心動過緩不良反應發(fā)生率比較〔n(%),n=89〕

與DEX組比較：1)P<0.05

3 討 論

POCD是心臟術后神經(jīng)系統(tǒng)常見的并發(fā)癥，包括智力功能退化，主要表現(xiàn)為定向、知覺障礙，記憶力、集中力、判斷力降低，焦慮，幻覺失語精神渙散，連貫性、邏輯性缺乏等。術后POCD是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，主要與酗酒、高齡、營養(yǎng)不良、高血壓與糖尿病、感官缺陷、腦血管病變、手術時間、體外循環(huán)時間、出血量等多種因素有關〔5，6〕。

POCD嚴重影響病人的生活質(zhì)量，減緩患者康復進程，加重家庭和社會負擔。POCD機制至今仍不清楚，有研究顯示與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥機制、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的紊亂關系密切〔7〕。相關研究顯示，心臟手術創(chuàng)面越大，體外循環(huán)時間越長，手術侵襲范圍越廣，體內(nèi)炎癥反應越明顯，腦內(nèi)促炎因子如TNF-α、IL-6表達越增強，患者出現(xiàn)POCD概率越大〔8〕。其原因可能是促炎癥因子激活小膠質(zhì)細胞及抑制海馬區(qū)神經(jīng)形成，進而損害突觸的可塑性和神經(jīng)功能障礙的修復性，使認知功能下降。據(jù)報道腦靜脈血液中的促炎因子如TNF-α、IL-6水平可反映中樞炎癥反應的程度〔9〕，S100β可能代表心臟手術POCD的診斷和治療的潛在目標〔10〕。

據(jù)報道，DEX可降低POCD小鼠的海馬內(nèi)炎癥因子IL-1β、TNF-α及細胞凋亡相關因子半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3水平，提示DEX通過降低海馬內(nèi)的炎癥反應與神經(jīng)細胞的凋亡而降低POCD的發(fā)生〔11〕。DEX能通過抑制炎反應，減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達〔12〕。Li〔13〕研究顯示對于開顱手術的患者在麻醉誘導前給予DEX能夠明顯降低患者體內(nèi)神經(jīng)元特異性烯醇化酶和S100β蛋白水平，術后躁動發(fā)生率明顯低于對照組，腦保護作用顯著。DEX能有效抑制中樞炎癥反應，其機制不僅與其調(diào)節(jié)巨噬細胞和單核細胞釋放炎癥細胞因子，減弱炎癥細胞的趨化性，增強細胞介導的免疫反應，發(fā)揮強有力的抗炎目的有關，而且還與其抑制TOLL樣受體4炎癥通路和在中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)中的作用等有關〔14〕。目前POCD診斷主要依據(jù)神經(jīng)心理學，多采用MMSE評分及MoCA評分監(jiān)測患者認知功能。

本研究結(jié)果表明，DEX可通過抑制中樞炎癥反應有效改善體外循環(huán)(CPB)心臟瓣膜置換術患者術后認知功能，明顯降低POCD的發(fā)生。DEX注射過快或大劑量應用可引起心動過緩和低血壓等不良反應〔15〕。

綜上，同期實施心臟瓣膜手術和冠脈搭橋手術可導致中樞炎癥反應，誘發(fā)患者術后認知功能降低并導致部分患者發(fā)生POCD，而在氣管插管后予以DEX 0.5 μg/kg負荷及術中0.5 μg/(kg·h)維持，能夠抑制該炎癥反應從而改善患者認知功能，降低POCD發(fā)生率。