老年肝硬化患者血清惡性腫瘤生長(zhǎng)因子和巨噬細(xì)胞抑制因子-1的水平

謝齊貴 夏亮

(浙江省立同德醫(yī)院消化科，浙江 杭州 310012)

乙型肝炎病毒為一種嗜肝病毒，乙型肝炎病毒感染可引起急慢性肝炎，繼續(xù)發(fā)展為肝硬化，如果不進(jìn)行及時(shí)正規(guī)治療可進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。隨著人口老齡化，肝硬化在老年人群中的發(fā)病率升高。因肝炎及肝硬化癥狀不典型，早期發(fā)現(xiàn)比較困難，定期體檢尤為重要〔1〕。在臨床工作中發(fā)揮肝硬化患者血清腫瘤標(biāo)志物有不同程度升高〔2〕。惡性腫瘤生長(zhǎng)因子(TSGF)為一種光譜腫瘤標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)其在多種惡性腫瘤早期患者血液中水平升高〔3〕。巨噬細(xì)胞抑制因子(MIC)-1為在多種上皮來源腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)的一類蛋白，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在多種惡性腫瘤患者血清中水平升高〔4,5〕。本文對(duì)老年乙型肝炎肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平及臨床意義進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇浙江省立同德醫(yī)院消化科2014年1月至2016年12月老年乙型肝炎肝炎肝硬化患者120例作為肝硬化組(B組)，男73例，女47例，年齡(76.21±4.25)歲，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)48例，B級(jí)46例，C級(jí)26例，肝硬化合并腹水54例，不合并腹水66例。選擇同期120例健康體檢者為對(duì)照組(A組)，男68例，女52例，年齡(75.61±4.42)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肝硬化肝功能分級(jí)：采用Child-Pugh分級(jí)法進(jìn)行肝功能分級(jí)：評(píng)分≤6分為A級(jí)；7～9分為B級(jí)；≥10分為C級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：A組均身體健康，B組既往有乙型肝炎病史，出現(xiàn)彌漫性肝損害，CT及彩超檢查顯示肝硬化表現(xiàn)，病理學(xué)檢查顯示廣泛肝細(xì)胞壞死，有假小葉形成，符合肝硬化病理變化特點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡70歲以下，其他病毒感染引起肝臟疾病者，自身免疫性肝病及酒精性肝病引起肝硬化者，胃腸道、生殖系統(tǒng)、胰膽及其他系統(tǒng)惡性腫瘤者，結(jié)核性腹膜炎者，其他急慢性感染者，腎功能不全者。

1.2方法 血清TSGF和MIC-1水平測(cè)定：采集兩組靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min)10 min，留取血清。采用速率法測(cè)定血清TSGF水平(試劑購(gòu)自福建新大陸有限公司，儀器購(gòu)自邁瑞公司)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清MIC-1水平(試劑購(gòu)自美國(guó)RD公司)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)及方差分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清TSGF和MIC-1水平比較 B組血清TSGF和MIC-1水平明顯高于A組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清TSGF和MIC-1水平比較

2.2不同肝功能分級(jí)肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平比較 與肝功能A級(jí)比較，肝功能B級(jí)和肝功能C級(jí)患者血清TSGF和MIC-1水平明顯升高(均P<0.05)；與肝功能B級(jí)比較，肝功能C級(jí)患者血清TSGF和MIC-1水平明顯升高(均P<0.05)。見表2。

表2 不同肝功能分級(jí)肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平比較

與肝功能A級(jí)比較：1)P<0.05,與肝功能B級(jí)比較：2)P<0.05

2.3肝硬化有腹水和無腹水患者血清TSGF和MIC-1水平比較 有腹水組肝硬化患者血清TSGF和MIC-1水平明顯高于無腹水組(P<0.05)。見表3。

表3 肝硬化有腹水和無腹水患者血清TSGF和MIC-1水平比較

3 討 論

肝硬化為一種常見的慢性、進(jìn)行性肝病，由各種病因反復(fù)、長(zhǎng)期作用引起的肝臟彌漫性損害。我國(guó)肝硬化多數(shù)為肝炎后肝硬化，少數(shù)為酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化等〔6〕。肝硬化病理學(xué)上可見廣泛肝細(xì)胞壞死，結(jié)締組織增生形成纖維隔，殘存的肝細(xì)胞進(jìn)行結(jié)節(jié)性再生，使肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，形成假小葉，肝臟逐漸變硬發(fā)展為肝硬化〔7〕。肝硬化早期具有比較強(qiáng)的代償功能，因此無明顯癥狀出現(xiàn)，肝硬化晚期的主要表現(xiàn)為門靜脈高野及肝功能損害，進(jìn)一步發(fā)展可發(fā)生肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生〔8～10〕。血清中腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)可反映腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程內(nèi)在特性的變化，從而反映病情進(jìn)展?fàn)顩r。肝硬化作為肝癌的癌前病變階段，多種腫瘤標(biāo)志物水平升高，如肝硬化患者血清CA125、AFP、CA199、CEA等多種腫瘤標(biāo)志物水平升高〔11～13〕。

TSGF是最近研究比較多的一類腫瘤標(biāo)志物，其屬于非血細(xì)胞生長(zhǎng)因子類成員，包括神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子、腫瘤血管形成因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這類生長(zhǎng)因子均在腫瘤的發(fā)生中具有共同特征〔14〕。TSGF在惡性腫瘤血管增生中發(fā)揮重要作用，為惡性腫瘤組織中惡性腫瘤周邊毛細(xì)血管擴(kuò)增而分泌的一種多肽類物質(zhì)，隨著惡性腫瘤的形成和不斷生長(zhǎng)，TSGF分泌量增多，并被釋放到血液循環(huán)中〔15，16〕。研究發(fā)現(xiàn)TSGF在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展早期即可在外周血液中水平升高，且TSGF在血清中水平升高無臟器特異性，為一種光譜腫瘤標(biāo)志物，在臨床多種惡性腫瘤的篩查、病情檢測(cè)、療效觀察、預(yù)后判斷中具有重要價(jià)值〔17，18〕。

MIC-1包含2個(gè)外顯子和一個(gè)內(nèi)含子，定位在染色體19p13.1上。MIC-1基因通過轉(zhuǎn)錄形成mRNA，翻譯后形成MIC-1蛋白單體，兩個(gè)蛋白單體經(jīng)連接、剪切后形成同源二聚體成熟蛋白〔19〕。MIC-1在細(xì)胞內(nèi)主要以前體形式存在，在不同病理及生理?xiàng)l件下分泌到細(xì)胞外，成熟的MIC-1蛋白分泌到細(xì)胞外后進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清中MIC-1水平升高〔20〕。MIC-1蛋白被前導(dǎo)肽修飾，以不同途徑和速率分泌到細(xì)胞外，分泌形式包括成熟形式和未成熟形式，并在細(xì)胞外基質(zhì)中儲(chǔ)存，非成熟形式和成熟形式MIC-1蛋白均可發(fā)揮生物活性〔21〕。在生理狀態(tài)下，MIC-1在乳腺上皮細(xì)胞、呼吸道上皮、消化道上皮、心肌細(xì)胞、腎集合管及近端小管等中低表達(dá)，在胎盤、前列腺等器官中高表達(dá)；在缺血、缺氧、手術(shù)等引起的肝、心、腎、肺損傷等病理?xiàng)l件下MIC-1可大幅度增加。MIC-1在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用，正常人血清中MIC-1水平較低，在各種惡性腫瘤患者血清中MIC-1水平顯著升高〔22〕。

本研究結(jié)果表明TSGF和MIC-1水平在乙型肝炎肝硬化的診斷及病情嚴(yán)重程度評(píng)估中具有重要價(jià)值。考慮肝硬化為肝癌前病變階段，該階段患者肝細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致細(xì)胞中TSGF和MIC-1等腫瘤標(biāo)志物釋放進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清中TSGF和MIC-1水平升高。