丹參多酚酸鹽輔助治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者外周血sTREM-1與TGF-β的影響

盧一 楊達(dá)性 劉婷 齊栩

(1南京市棲霞區(qū)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 210046；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的疾病，臨床上可表現(xiàn)為咳嗽、氣短甚則呼吸困難，常因感染加重，長期的乏氧可使患者形成肺動(dòng)脈高壓或肺心病等嚴(yán)重疾病，嚴(yán)重威脅了患者的生命〔1〕，現(xiàn)代治療的主要方法包括抗生素、茶堿、支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素等，但長時(shí)間應(yīng)用副作用較大。近年來發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合活血祛瘀法治療COPD可有效改善患者的臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量〔2〕。COPD在中醫(yī)屬“肺脹”，病理機(jī)制為痰、瘀互結(jié)，阻滯于肺，壅塞氣道。丹參多酚酸鹽注射液為中藥丹參的水溶性提取物，有活血化瘀，通絡(luò)滌痰的作用，藥理學(xué)研究證實(shí)其可以改善血管通透性，提高肺泡內(nèi)的氧含量，可廣泛應(yīng)用于心絞痛、膽囊炎和其他肝、肺、腎等疾病的治療中〔3〕?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1是一種炎性標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期(AECOPD)患者血清sTREM-1水平高于健康人群，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可以判斷疾病的預(yù)后〔4〕。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β在氣道炎癥反應(yīng)中起重要作用，可引起COPD患者肺損傷，降低患者肺功能，在AECOPD患者體內(nèi)呈高表達(dá)〔5〕，本研究通過觀察丹參多酚酸鹽治療AECOPD患者的臨床療效及對(duì)sTREM-1與TGF-β的影響，探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年8月至2018年8月來南京市棲霞醫(yī)院住院治療的AECOPD患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部患者符合2013修訂的《COPD診治指南》中關(guān)于AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕;②符合2007《AECOPD機(jī)械通氣指南》無創(chuàng)機(jī)械通氣的適應(yīng)證者〔7〕；③能配合完成治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、腦、肺系疾病者；②有精神系統(tǒng)疾病或神昏不能配合者；③有惡性腫瘤者。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各45例。觀察組男28例，女17例，平均年齡(64.72±10.56)歲，平均病程(11.23±3.85)年，COPD分級(jí)Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)14例，對(duì)照組男29例，女16例，平均年齡(64.51±10.32)歲，平均病程(11.47±3.73)年，COPD分級(jí)Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)14例，兩組性別、病程、年齡和病情嚴(yán)重程度上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者本人及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組均予吸氧、抗感染、平喘等基礎(chǔ)治療，同時(shí)予無創(chuàng)機(jī)械通氣治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽注射液(上海綠谷制藥有限公司，Z20128617,規(guī)格:200 mg/瓶)將200 mg丹參多酚鹽注射液溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日一次靜脈滴注，兩組均治療10 d。

1.3臨床療效判定 呼吸困難、咳嗽喘息及肺部啰音等癥狀體征均消失者為顯效:以上臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)為有效:以上臨床癥狀無明顯改善或加重為無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100 %

1.4觀察指標(biāo) 肺功能：應(yīng)用肺功能儀對(duì)治療前后第1秒用力呼氣量(FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)及用力肺活量(FVC)進(jìn)行測定并記錄。記錄兩組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間。血清sTREM-1與TGF-β水平監(jiān)測：采集患者空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min的速度離心后取上清液于-20℃冰箱冷藏，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sTREM-1水平；采集患者空腹靜脈血3 ml，常溫靜置20 min，以1 500 r/min的速度離心后取上清液于-80℃冰箱冷藏。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中TGF-β的水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.5安全性監(jiān)測 治療前和治療10 d后檢測患者血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)，同時(shí)觀察治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,n=45)

2.2兩組肺功能比較 治療前兩組肺功能比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組FEV1、FVC、FEV1%較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能比較

與治療前比較:1)P<0.05，表4同

2.3兩組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間比較 治療組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.001)，見表3。

2.4兩組血清sTREM-1 及TGF-β表達(dá)情況比較 治療前兩組血清炎性因子STREM-1 及TGF-β水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組血清炎性因子STREM-1 及TGF-β水平均較治療前明顯下降，治療組較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。見表4。

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間

表4 兩組血清sTREM-1 及TGF-β水平比較

2.5安全性監(jiān)測 兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能及尿常規(guī)無異常變化，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

COPD的發(fā)病機(jī)制與氧化/抗氧化失衡和肺部炎癥密切相關(guān)，T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等在肺部聚集，釋放白三烯、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-8等炎性介質(zhì)，引起肺部構(gòu)破壞，氣道阻力增大，最終形成不可逆的氣流受限，常因感染反復(fù)發(fā)作〔8〕。中醫(yī)認(rèn)為COPD屬于肺脹范疇，根本原因?yàn)榉纹⒛I三臟虛損，復(fù)感外邪使痰瘀互結(jié)，壅塞氣道所致〔9〕。丹參為活血化瘀中藥，丹參多酚酸鹽為其水溶性提取物，具有顯著的抗炎、抗血小板聚集、清除自由基及改善微循環(huán)的作用，能有效改善COPD患者臨床癥狀〔10〕。本研究結(jié)果說明丹參多芬酸鹽能有效改善AECOPD患者的臨床癥狀及肺功能，安全性好。 AECOPD肺通氣功能差，與患者小氣道阻塞、殘氣量增加、肺泡血管結(jié)構(gòu)破壞引起肺順應(yīng)性降低有關(guān)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡,機(jī)械通氣能有效改善COPD所引起的呼吸困難，但長時(shí)間應(yīng)用會(huì)破壞自身呼吸道的正常功能，導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)，使患者住院時(shí)間延長，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔11〕。因此，預(yù)防和減少VAP的發(fā)生可以提高AECOPD患者的生存率。本研究結(jié)果提示丹參多酚酸鹽可有效改善患者生活質(zhì)量，降低患者住院時(shí)間。

sTREM-1具有收縮氣道、增加細(xì)胞膜的通透性、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，炎癥環(huán)境還能加重凝血功能紊亂，凝血功能紊亂又放大了炎癥反應(yīng)，二者相互作用〔12〕。陳璽卿等〔13〕發(fā)現(xiàn)AECOPD患血清sTREM-1水平較健康人明顯升高，并可評(píng)估病情嚴(yán)重程度。劉鑫等〔14〕應(yīng)用丹參注射液治療COPD伴肺炎的患者后發(fā)現(xiàn)可有效降低sTREM-1、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，改善患者肺功能。TGF-β是一種炎性細(xì)胞因子，在COPD急性發(fā)作期和穩(wěn)定期患者體內(nèi)呈高表達(dá)，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌IL-8來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，使肌纖維細(xì)胞向肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與氣道重塑密切相關(guān)〔15〕。張念等〔16〕應(yīng)用丹參等活血化瘀的中藥治療AECOPD患者，治療后患者血清TGF-β、IL-8水平較治療前明顯降低，提示丹參多酚酸鹽能夠減輕AECOPD患者血清TGF-β、IL-8水平。由此可以推測丹參多酚酸鹽能促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子分泌，降低血清中炎性因子sTREM-1、TGF-β的表達(dá)從而減輕呼吸道炎癥反應(yīng)，改善患者臨床癥狀和肺功能。