腹腔鏡肝癌切除術(shù)治療老年肝細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)期療效及對(duì)CA19-9、GP73、SOD水平的影響

王克凈 唐乾利 韋楊年 莫世發(fā) 石清蘭 李泉

(1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝膽外科，廣西 南寧 530011；2右江民族醫(yī)學(xué)院；3廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病一區(qū))

肝細(xì)胞癌是一類較常見的消化道惡性腫瘤，隨著全球老齡化進(jìn)程的加快，老年肝細(xì)胞癌發(fā)病率也越來(lái)越高〔1,2〕。肝細(xì)胞癌早期，患者臨床癥狀不明顯，容易被忽視，導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳的治療時(shí)間。目前，臨床上主要通過(guò)手術(shù)方式治療肝細(xì)胞癌〔3〕。傳統(tǒng)手術(shù)方式為開腹切除術(shù)，雖已取得一定進(jìn)展，但仍存在并發(fā)癥高、患者疼痛感強(qiáng)等缺點(diǎn)〔4〕。隨著微創(chuàng)時(shí)代的到來(lái)，腹腔鏡已廣泛運(yùn)用于外科手術(shù)中。相較于傳統(tǒng)手術(shù)方式，腹腔鏡切除術(shù)具有創(chuàng)口小、術(shù)后恢復(fù)迅速、疼痛感低等優(yōu)點(diǎn)〔5～7〕。在腹腔鏡肝癌切除術(shù)取得較好的近期療效后，醫(yī)護(hù)工作者也開始關(guān)注其遠(yuǎn)期療效。糖鏈抗原(CA)19-9、高爾基糖蛋白(GP)73及超氧化物歧化酶(SOD)在肝癌的診斷中具有較高的敏感性和特異性，但關(guān)于其評(píng)價(jià)肝癌遠(yuǎn)期預(yù)后的研究報(bào)道較少〔8～10〕。本研究擬分析腹腔鏡肝癌切除術(shù)治療老年肝細(xì)胞癌患者的遠(yuǎn)期療效及對(duì)CA19-9、GP73、SOD水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院2013年11月至2015年1月收治的92例老年肝細(xì)胞癌患者為研究對(duì)象，均為單個(gè)腫瘤，腫瘤直徑<5 cm。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。觀察組男29例，女17例，平均年齡(69.8±3.7)歲，TNM分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期21例；對(duì)照組男27例，女19例，平均年齡(69.4±4.1)歲，TNM分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期19例。兩組年齡、性別構(gòu)成比、腫瘤分期等一般臨床資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔11〕；(2)術(shù)前半年內(nèi)未接受化療藥物治療；(3)無(wú)手術(shù)禁忌證者；(4)家屬知情，并簽署知情同意書；(5)經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴原發(fā)性免疫缺陷疾病或休克、惡性心律失常者；(2)合并嚴(yán)重其他疾病者；(3)多個(gè)腫瘤或直徑≥5 cm者；(4)存在肝內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；(5)腫瘤侵犯門靜脈、肝靜脈及二級(jí)分支者；(6)對(duì)手術(shù)難以耐受者。

1.3治療方法 對(duì)照組采用開腹切除術(shù)，根據(jù)病灶所在位置行手術(shù)切口，開腹后充分暴露腫瘤，行1/2肝門阻斷，夾閉大血管和膽管,留置引流管后關(guān)腹。

觀察組行腹腔鏡切除術(shù)，將腹壓維持在12～15 mmHg，選擇臍下1～2 cm、劍突下、腋前線及肋下左右鎖骨中線作為穿刺孔，從臍下置入腹腔鏡，標(biāo)記腫瘤邊緣，暴露腫瘤，通過(guò)解剖刀分離腫瘤后對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行止血，解除氣腹，關(guān)閉穿刺孔和切口。

1.4觀察指標(biāo) 記錄術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、切口長(zhǎng)度及術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后留置引流管時(shí)間和住院時(shí)間。記錄術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

治療前及治療后1 w清晨抽取空腹靜脈血5 ml，離心分離上清液后，采用免疫比濁法(奧林巴斯Au-400全自動(dòng)生化分析儀)測(cè)定血清免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG水平；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(美國(guó)BIO-BAD全自動(dòng)酶標(biāo)儀)測(cè)定血清CA19-9、GP73及SOD水平。試劑盒均購(gòu)于上海碧云天生物科技有限公司。

所有患者隨訪至2018年1月，隨訪方式為電話隨訪及門診資料。記錄患者1、2、3年生存時(shí)間及無(wú)瘤生存時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank比較兩組患者生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床指標(biāo)比較 觀察組切口長(zhǎng)度、術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后留置引流管時(shí)間及住院時(shí)間均明顯小于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組術(shù)中出血量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.2兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組術(shù)后出現(xiàn)肺部感染3例、切口感染1例、出血1例，并發(fā)癥發(fā)生率為10.87%；對(duì)照組術(shù)后出現(xiàn)肺部感染4例、腹腔積液2例、切口感染3例、膽漏2例、出血2例，并發(fā)癥發(fā)生率為28.26%。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.42，P=0.036)。

2.3治療前、后兩組IgA、IgM、IgG水平比較 治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組IgA、IgG、IgM水平均顯著下降，且對(duì)照組水平顯著低于觀察組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前、后兩組IgA、IgM、IgG比較

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.4治療前、后兩組血清CA19-9、GP73、SOD水平比較 治療前，兩組血清CA19-9、GP73、SOD水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組血清CA19-9及GP73水平顯著下降、SOD水平顯著上升，且觀察組血清CA19-9及GP73水平顯著低于對(duì)照組、SOD水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前、后兩組血清CA19-9、GP73、SOD水平比較

2.5兩組遠(yuǎn)期療效比較 觀察組平均生存時(shí)間和中位生存期分別為46.3個(gè)月和55.0個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為95.65%、86.96%、82.61%；對(duì)照組平均生存時(shí)間和中位生存期分別為45.1個(gè)月和51.0個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為95.65%、86.96%、80.43%。兩組生存曲線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.630)。觀察組無(wú)瘤平均生存時(shí)間和中位生存期分別為45.0個(gè)月和49.0個(gè)月，1、2、3年無(wú)瘤總生存率分別為95.65%、86.96%、80.43%；對(duì)照組無(wú)瘤平均生存時(shí)間和中位生存期分別為44.0個(gè)月和51.0個(gè)月，1、2、3年無(wú)瘤總生存率分別為95.65%、86.96%、80.43%。兩組無(wú)瘤生存曲線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.639)。見圖1、2。

圖1 兩組總體生存率分析

圖2 兩組無(wú)瘤生存率分析

3 討 論

目前，臨床上治療肝癌的主要方式為手術(shù)切除。腹腔鏡切除術(shù)雖在肝癌治療上已取得一定進(jìn)展，但該技術(shù)仍受到腫瘤大小、數(shù)目及位置等因素的限制。因此，腹腔鏡切除術(shù)的病例選擇十分重要，臨床上認(rèn)為以腫瘤單發(fā)且直徑<3 cm(外生性腫瘤<6 cm)的患者為宜。而對(duì)于腫瘤直徑超過(guò)5 cm的患者，由于腫瘤邊緣靠近肝內(nèi)的主要血管，極易導(dǎo)致相鄰的大血管出現(xiàn)損傷，大大增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。因此，本研究病例以單發(fā)且直徑<5 cm的患者為主。術(shù)后并發(fā)癥是評(píng)價(jià)手術(shù)安全性的主要指標(biāo)之一。而相較于開腹切除術(shù)，腹腔鏡切除術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率更低，其可能原因?yàn)椋?1)腹腔鏡下，對(duì)局部視野具有放大作用，因而手術(shù)視野更加清楚，更利于術(shù)者進(jìn)行精細(xì)操作，從而降低血管損傷及膽漏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；(2)腹腔鏡切除術(shù)可保留腹壁和肝圓韌帶內(nèi)的門、體靜脈側(cè)支循環(huán)，從而降低了腹腔積液及肝衰竭的發(fā)生率；(3)氣腹的壓力可減少創(chuàng)面滲血，且止血設(shè)備的使用也可降低術(shù)中出血量〔13～15〕。國(guó)內(nèi)外研究均有報(bào)道〔6，15〕，腹腔鏡切除術(shù)可顯著改善患者的臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生率。易超〔16〕的研究報(bào)道，行腹腔鏡切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，但術(shù)中出血量、引流管留置時(shí)間及住院時(shí)間均顯著低于開腹切除術(shù)患者，且腹腔鏡切除術(shù)組并發(fā)癥發(fā)生率更低。本研究結(jié)果也提示腹腔鏡肝癌切除術(shù)治療肝細(xì)胞癌患者臨床效果顯著，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低。手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)的可能原因?yàn)樵撌中g(shù)操作較開腹切除術(shù)更加復(fù)雜，且技術(shù)發(fā)展時(shí)間相對(duì)較短，相信隨著科技的進(jìn)步，其手術(shù)時(shí)間將會(huì)有所縮短。關(guān)于肝癌治療遠(yuǎn)期效果的研究也逐漸受到醫(yī)護(hù)工作者的關(guān)注。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道〔17〕，腹腔鏡切除術(shù)治療肝癌的5年生存率和無(wú)瘤生存率分別為50%～70%和31%～38%，且與開腹切除術(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)meta分析〔18〕納入了國(guó)內(nèi)外10個(gè)臨床同期對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示腹腔鏡切除術(shù)與開腹切除術(shù)在原發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期療效及腫瘤復(fù)發(fā)率方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果顯示，兩組患者遠(yuǎn)期療效比較無(wú)明顯差異。

免疫球蛋白主要由B淋巴細(xì)胞分泌，生理狀態(tài)下，其在血清中水平較為穩(wěn)定，并可與抗原結(jié)合從而發(fā)揮相應(yīng)的免疫作用，且其水平也在一定程度上反映機(jī)體的免疫功能。有研究〔19〕認(rèn)為腹腔鏡切除術(shù)和開腹切除術(shù)均可導(dǎo)致免疫功能受到抑制。鄧維等〔6〕比較腹腔鏡切除術(shù)與開腹切除術(shù)對(duì)免疫球蛋白水平的影響，結(jié)果顯示腹腔鏡切除術(shù)組免疫球蛋白水平顯著優(yōu)于開腹切除術(shù)組，提示腹腔鏡切除術(shù)對(duì)患者免疫功能影響更小。本研究結(jié)果顯示，兩組患者免疫功能均受到一定抑制，但觀察組受到的影響更小。GP73是一類存在于高爾基體中的跨膜蛋白，生理?xiàng)l件下主要由膽管上皮細(xì)胞表達(dá)，肝細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。而當(dāng)肝臟出現(xiàn)病理性損傷時(shí)，GP73水平有所上升，且其血清中水平與腫瘤大小及分化程度呈一定正相關(guān)關(guān)系〔20〕。毛一雷等〔21〕研究確立了中國(guó)正常成年人GP73水平，并提示GP73不僅可作為肝癌診斷指標(biāo)之一，對(duì)于肝癌的預(yù)后也具有一定的臨床價(jià)值。CA19-9作為腫瘤標(biāo)記物之一，廣泛表達(dá)于子宮、肝內(nèi)膽管、輸卵管等組織器官的內(nèi)皮、間皮細(xì)胞之中。當(dāng)這類組織器官受到癌細(xì)胞侵襲時(shí)，細(xì)胞結(jié)構(gòu)組織將受到損傷，CA19-9釋放到血液中，進(jìn)而導(dǎo)致血清CA19-9水平顯著上升〔22〕。秦云玉〔23〕研究結(jié)果顯示，肝癌患者CA19-9水平顯著高于正常對(duì)照組，提示CA19-9水平可作為診斷肝癌的指標(biāo)之一。SOD是機(jī)體重要的抗氧化生物活性物質(zhì)，其水平下降往往意味著衰老甚至死亡〔24〕。而肝癌患者體內(nèi)具有超氧化作用的活性氧水平顯著上升，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡。研究發(fā)現(xiàn)〔25〕，在肝癌患者中，血清SOD水平顯著下降，并提示其可作為診斷肝癌的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡切除術(shù)可顯著降低患者血清GP73和CA19-9水平，提高SOD水平，故認(rèn)為GP73、CA19-9及SOD水平在評(píng)價(jià)肝細(xì)胞癌預(yù)后中具有一定的臨床意義。

綜上所述，腹腔鏡肝癌切除術(shù)治療老年肝細(xì)胞癌臨床效果顯著，術(shù)后并發(fā)癥低，對(duì)免疫功能影響較小，并顯著降低CA19-9、GP73水平，提高SOD水平，具有較高的臨床價(jià)值；且GP73、CA19-9及SOD在評(píng)價(jià)肝細(xì)胞癌預(yù)后中也具有一定的臨床意義。