脂聯(lián)素水平對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后的影響

徐功蒲 李暾 曾憲容

(1西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 610000；2成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

惡性腫瘤、冠心病以及缺血性腦血管病并稱(chēng)為世界三大健康殺手，是人類(lèi)最主要的三大病因〔1〕。而缺血性腦血管病，近年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)人民生活習(xí)慣的改變，生活水平的提高，已經(jīng)逐年增加，其高致殘率及致死率嚴(yán)重的影響著人們的健康及生活質(zhì)量〔2〕。但是，迄今為止，尚未有明確有效的個(gè)體化療法及標(biāo)準(zhǔn)，溶栓治療被證實(shí)為確實(shí)有效的診療方法〔3〕。但是個(gè)體化差異大、醫(yī)療水平的不平均及溶栓時(shí)間窗的限制，導(dǎo)致臨床上對(duì)急性腦梗死(ACI)的治療，很難達(dá)到預(yù)期〔4〕。隨著研究的深入以及醫(yī)學(xué)水平提高，神經(jīng)保護(hù)劑及抗氧化應(yīng)激水平的藥物也應(yīng)運(yùn)而生，但是個(gè)體化差異以及病情難以及時(shí)有效的判斷，仍然讓大多數(shù)患者難以達(dá)到有效的個(gè)體化治療〔5〕。

ACI作為最常見(jiàn)的腦缺血損傷，其病理生理過(guò)程是一種極為復(fù)雜的進(jìn)展過(guò)程，普遍認(rèn)為血栓、脂肪、空氣等的栓子脫落，造成血管栓塞，導(dǎo)致血流急劇減少甚至完全阻塞〔6〕。傳統(tǒng)的治療包括了抗血小板聚集、抗凝、神經(jīng)保護(hù)等，這些藥物在早期應(yīng)有可以有效緩解急性期發(fā)作，但因個(gè)體化差異，無(wú)法做到精準(zhǔn)治療〔7〕。在突發(fā)性腦血管栓塞時(shí)，所支配區(qū)域腦組織中的巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血缺氧條件下，被激活，從而促進(jìn)受累區(qū)域腦組織炎性因子的合成與釋放。炎癥水平的提高具有其特定的兩面性，一般機(jī)體損傷后，炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)局部損傷組織的修復(fù)，但與此同時(shí)，伴隨著氧化應(yīng)激水平增加，炎癥水平的提高也可造成局部缺血缺氧損傷的加重。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是廣譜的炎癥指標(biāo)〔8〕，主要為肝臟細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，其水平的持續(xù)升高往往被認(rèn)為與急性冠脈綜合征、腦血管事件有著緊密的聯(lián)系，被認(rèn)為是ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

脂聯(lián)素(ADPN)主要由人體表面的脂肪細(xì)胞合成并分泌，無(wú)論在脂肪組織及血漿中均有著相對(duì)較高的濃度，被高表達(dá)的脂肪組織分泌后進(jìn)入人體內(nèi)血液系統(tǒng)〔9〕。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，ADPN有著很強(qiáng)的抗炎、抗氧化作用，同時(shí)在動(dòng)脈粥樣硬化形成發(fā)展中、脂肪肝形成中及二型糖尿病發(fā)生發(fā)展中有著很強(qiáng)的保護(hù)作用。ADPN主要是由244個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)激素，往往通過(guò)模式識(shí)別受體(PPR)在機(jī)體其余靶器官相互結(jié)合，而產(chǎn)生作用。有研究認(rèn)為〔10〕，ADPN的表達(dá)水平降低與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。本研究旨在探討ADPN水平對(duì)ACI預(yù)后水平以及并發(fā)癥的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 通過(guò)嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析2016年4月至2017年6月初次就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ACI患者256例，其中男130例，女126例，年齡50～70歲，根據(jù)核磁檢查，輕度組(梗死體積<4 cm3，78例)，中度組(梗死體積4～10 cm3，127例)，重度組(梗死體積>10 cm3，51例)，同時(shí)設(shè)立對(duì)照組，即健康人群30例，其中男17例，女13例，年齡50～70歲。以腦梗死嚴(yán)重程度分組，檢測(cè)血清中脂聯(lián)素、Hcy、MMP-9及hs-CRP水平，找出脂聯(lián)素水平與梗死程度之間的關(guān)系。

然后根據(jù)ADPN分為高水平組(>15 mg/L，41例)，中水平組(10～15 mg/L，135例)及低水平組(<10 mg/L，80例)，以此評(píng)估患者入院時(shí)及出院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)、日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分及統(tǒng)計(jì)出血性轉(zhuǎn)化(HT)、多臟器功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率?；颊呔鶕?jù)ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，所有患者未患有其他嚴(yán)重疾病，發(fā)病8 w前無(wú)外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷史，期間未服用華法林或低分子肝素等抗凝藥物，未合并精神異常、語(yǔ)言障礙等。所有患者同時(shí)給予吸氧、擴(kuò)容、降顱壓、改善腦部循環(huán)支持治療。

1.2資料的收集 回顧性分析患者入院記錄，根據(jù)患者既往史，主訴可以得知患者大致生活習(xí)慣。通過(guò)入院時(shí)生命體征記錄可獲得體重指數(shù)(BMI)；靜息血壓水平，取右側(cè)上肢血壓，于早起后安靜狀態(tài)下用水銀血壓計(jì)測(cè)量，取3次測(cè)量的平均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算(正常血壓:90 mmHg<收縮壓<140 mmHg、60 mmHg<舒張壓<90 mmHg)；在患者休息5 min后測(cè)量心率。

1.3血生化指標(biāo)及預(yù)后評(píng)估 患者入院后，于第二日清晨，空腹采取靜脈血，檢測(cè)血脂水平、血糖水平。所有標(biāo)本由檢驗(yàn)科日立7600全自動(dòng)生化分析儀(日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司)檢測(cè)。ADPN檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)自南京凱基生物科技公司?；颊呷朐簳r(shí)及出院時(shí)均進(jìn)行NIHSS評(píng)分；ADL評(píng)分，<20分為極重，20～40分為需要很大幫助，41～60分為基本自理，>60分為生活自理。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析。

2 結(jié) 果

2.1ACI組與對(duì)照組一般資料比較 ACI組、Hcy、BMI、MMP-9、TG、hs-CRP、LDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)；ADPN水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 ACI組與對(duì)照組一般資料的比較

2.2腦梗死不同體積組間的對(duì)比 隨著梗死體積的增加，患者血清MMP-9、Hcy、hs-CRP水平逐級(jí)增加，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而ADPN的水平卻逐級(jí)降低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3ADPN不同水平組出院時(shí)NIHSS、ADL水平及HT、MODS發(fā)生率的比較 ADPN隨著ADPN水平的升高，NIHSS評(píng)分、MODS發(fā)生率逐級(jí)降低(P<0.05)；而ADL評(píng)分卻逐級(jí)升高(P<0.05)，但是HT的發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 腦梗死不同體積組間比較

與輕度組比較:1)P<0.05；與中度組比較:2)P<0.05

表3 血清ADPN不同水平組間比較

與低水平組比較：1)P<0.05；與中水平組比較：2)P<0.05

3 討 論

ACI發(fā)病率逐年升高。其高致殘率、致死率，嚴(yán)重的威脅著人們的生命健康及生活質(zhì)量〔11〕。但迄今為止，仍缺乏有效的干預(yù)治療及客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，使得患者無(wú)法做到個(gè)體化及精準(zhǔn)治療，大多數(shù)患者預(yù)后不理想。如果在第一時(shí)間對(duì)患者做出正確的判斷以及精準(zhǔn)的治療，讓患者能有相對(duì)理想的預(yù)后，是所有研究的核心問(wèn)題，而達(dá)到這樣目的，正是需要我們?cè)缱R(shí)別、早預(yù)防、早評(píng)估〔12〕。

作為ACI的發(fā)病基礎(chǔ)，即為多種因素導(dǎo)致的血管堵塞，從而引起下游區(qū)域出現(xiàn)缺血、缺氧。在眾多病因中，動(dòng)脈粥樣硬化是最為常見(jiàn)〔13,14〕，且發(fā)病率最高的基礎(chǔ)疾病，隨著脂質(zhì)侵襲及炎癥反應(yīng)的持續(xù)性升高，患者血管內(nèi)壁即出現(xiàn)壞死組織與泡沫細(xì)胞混合的粥樣斑塊，隨著疾病的進(jìn)展，斑塊隨著血管壁逐步延伸，而官腔逐步狹窄，斑塊的脫落則是誘發(fā)腦梗死最常見(jiàn)的誘因之一〔15〕。早期的血管再通，是挽救瀕死腦組織最為主要的辦法，有報(bào)道研究，盡早的完成血管再通，是提高生還率、提高預(yù)后水平最主要的因素〔16〕。MODS是多種急癥的危重患者最主要的死因之一，是大多數(shù)危重患者急性期急需重視的事件。但大多數(shù)MODS的發(fā)生不可預(yù)知，炎癥水平的持續(xù)升高是MODS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ACI患者中出現(xiàn)MODS也并不少見(jiàn)，往往在臨床救治中，使得醫(yī)生束手無(wú)策。HT更是ACI患者早期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，少量的局灶性出血，是病情的轉(zhuǎn)歸與愈合過(guò)程，但一旦出現(xiàn)大量及多灶性的出血，即可威脅到患者的生命安全，也同樣成為了導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。并發(fā)癥的監(jiān)控及防治，是臨床救治ACI患者最需解決的問(wèn)題之一，但是仍缺乏一種客觀的，能夠反映病情活動(dòng)及并發(fā)生發(fā)生概率的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

ADPN在多種組織中均高表達(dá)〔17〕。研究證實(shí)，在骨骼肌、肝臟、心臟、內(nèi)皮、脂肪細(xì)胞及人體的腦組織中，均通過(guò)激活A(yù)MP激活蛋白激酶(AMPK)。ADPN在人體內(nèi)主要有兩個(gè)受體，為PPR1及PPR2，他們?yōu)橥?、結(jié)構(gòu)高度相似的蛋白質(zhì)，也廣泛分布于人體內(nèi)多種組織中〔18〕。ADPN通過(guò)血液，循環(huán)進(jìn)入各個(gè)組織，在組織中與受體相結(jié)合，從而發(fā)揮多種不同的作用〔19〕。最主要的作用即為抗炎、抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。其發(fā)揮的過(guò)程主要是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，也有文獻(xiàn)報(bào)道，ADPN能夠拮抗粥樣斑塊的脫落，主要機(jī)制可能與長(zhǎng)效的抗炎作用有關(guān)。有研究證實(shí)〔20〕，在ACI患者中，血清ADPN能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)的水平，緩解血管壁粥樣斑塊纖維帽的降解，避免了板塊的脫落。本研究結(jié)果提示ADPN水平的降低與患者腦梗死的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，可能與ADPN抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成及抗炎作用有關(guān)，血清ADPN的水平較低，則抗炎、抗粥樣斑塊發(fā)展的作用降低，從而導(dǎo)致粥樣斑塊發(fā)展相對(duì)較快，而更容脫落，造成急性腦血管事件。本研究結(jié)果提示，MODS發(fā)生率的增高可能與ADPN全身抗炎作用減少有關(guān)，而HT作為局部出血性轉(zhuǎn)化，ADPN的作用有限。

綜上，脂聯(lián)素的水平降低與ACI的發(fā)病及預(yù)后水平差有關(guān)，但本研究尚有不足之處，譬如患者來(lái)源單一，對(duì)患者隨訪不夠，可已將患者再入院率以及死亡率同樣作為重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，擴(kuò)大樣本量，采用多中心研究，利用雙盲將患者分組，避免選擇性偏倚。同時(shí)設(shè)立一定基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，用以探索詳細(xì)機(jī)制。