Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體與冠心病患者冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的相關(guān)性

劉亞東 王麗萍 馮莉莉 王海晶 谷秀娟 郭剛

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心腦血管病區(qū) 1檢驗(yàn)科，陜西 延安 716000；2輸血科)

目前，我國至少有2.9億心血管病患者，每年因心血管疾病死亡的人數(shù)約350萬〔1〕。炎性反應(yīng)與冠狀動脈斑塊形成密切相關(guān)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2和同型半胱氨酸(Hcy)作為冠心病的獨(dú)立危險因素〔2，3〕，與冠心病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。D-二聚體(D-D)是機(jī)體纖溶系統(tǒng)異常的生物標(biāo)志物，與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)〔4〕。本研究擬探討冠心病患者血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-D與冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2018年10月延安大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影檢查的132例冠心病患者按檢查結(jié)果分為3組。對照組50例，血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影檢查均為陰性，男34例，女16例，平均年齡(65.5±5.8)歲。穩(wěn)定斑塊組48例，血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)斑塊，斑塊無偏心和破裂，男31例，女17例，平均年齡(68.5±7.2)歲。易損斑塊組34例，血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)斑塊偏心指數(shù)>0.5，斑塊出現(xiàn)糜爛、破裂、潰瘍，且冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)一處或多處斑塊破裂和血栓，男23例，女11例，平均年齡(69.2±6.9)歲。記錄各組年齡、血脂、吸煙史、飲酒史、是否腹型肥胖、運(yùn)動情況、血壓、是否患有糖尿病及血清Lp-PLA2、Hcy和血漿D-D等指標(biāo)。

1.2儀器與試劑 Lp-PLA2、Hcy使用貝克曼AU2700全自動生化分析儀測定，Lp-PLA2使用德賽試劑盒及配套校準(zhǔn)品，Hcy使用寧波美康試劑盒及配套校準(zhǔn)品，D-D使用貝克曼TOP700全自動血凝分析儀及配套試劑與校準(zhǔn)品測定。

1.3方法 納入者均在臨床治療前采集清晨空腹血液5 ml于促凝管，待標(biāo)本凝集后3 000 r/min離心10 min測定血清Lp-PLA2及Hcy水平，同時采集2 ml血液于血凝管(枸櫞酸鈉抗凝)，3 000 r/min離心10 min測定血漿D-D水平。所有檢測均在采血后2 h內(nèi)完成。采用荷蘭飛利浦V-300心血管造影儀按Judkins穿刺法確定斑塊部位，采用美國Atlantis SR Pro超聲導(dǎo)管和Boston Scintific公司iLab血管超聲儀記錄纖維帽厚度、斑塊最厚處直徑及對側(cè)斑塊最薄處直徑、參考部位血管外彈力膜面積(EEMA)。血管重構(gòu)指數(shù)=病變處EEMA/參考部位近端與遠(yuǎn)端EEMA平均值；斑塊偏心指數(shù)=(斑塊最厚處直徑-對側(cè)斑塊最薄處直徑)/斑塊最厚處直徑。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢查、方差分析、t檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析、Logistic多因素回歸分析。

2 結(jié) 果

2.13組一般資料比較 易損斑塊組和穩(wěn)定斑塊組血脂異常、吸煙史、飲酒史、腹型肥胖、高血壓、糖尿病比例均顯著高于對照組(P<0.05)，易損斑塊組血脂異常、吸煙史、腹型肥胖、糖尿病比例顯著高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)。見表1。

2.23組Lp-PLA2、Hcy和D-D比較 穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-D水平顯著高于對照組(P<0.05)，易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-D水平顯著高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)。見表2。

表1 3組一般資料比較〔n(%)〕

與對照組比較：1)P<0.05；與穩(wěn)定斑塊組比較：2)P<0.05；下表同

表2 3組血清Lp-PLA2、Hcy和血漿D-D水平比較

2.3Pearson相關(guān)性分析 以穩(wěn)定斑塊和易損斑塊的血管重構(gòu)指數(shù)、斑塊偏心指數(shù)及纖維帽厚度為因變量，以血清Lp-PLA2，Hcy及血漿D-D水平為自變量，進(jìn)行Pearson相關(guān)分析：血清Lp-PLA2水平與血管重構(gòu)指數(shù)及斑塊偏心指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.883、0.756，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.618，P<0.05)；血清Hcy水平與血管重構(gòu)指數(shù)及斑塊偏心指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.697、0.603，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.618，P<0.05)；血漿D-D水平與血管重構(gòu)指數(shù)及斑塊偏心指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.926、0.883，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.742，P<0.05)。

2.4冠心病患者不穩(wěn)定斑塊形成的獨(dú)立危險因素 表1、表2中穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量，以斑塊是否穩(wěn)定作為因變量帶入多因素Logistic回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、Hcy和D-D水平升高為斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。血脂異常、吸煙史、腹型肥胖、糖尿病與斑塊不穩(wěn)定無關(guān)(P>0.05)。見表3。

表3 影響斑塊不穩(wěn)定性的Logistic回歸分析(n=82)

3 討 論

冠心病的發(fā)生發(fā)展是多種因素參與的慢性過程，其中炎性介質(zhì)參與促進(jìn)斑塊的形成和破裂是其主要致病機(jī)制。D-D為纖溶酶降解的特異性產(chǎn)物，是評價纖溶活性的標(biāo)志物〔5〕，主要反映機(jī)體高凝、繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)、纖維蛋白溶解等，其水平升高提示可能發(fā)生血栓性疾病，機(jī)體纖溶增強(qiáng)〔6〕。D-D與心功能分級明顯相關(guān)，且冠心病患者D-D含量與心血管不良事件的發(fā)生呈正相關(guān)，與超敏C反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢測可提高對冠心病的診斷效能〔7〕。有研究發(fā)現(xiàn)急性腦卒中患者血清D-D水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)〔8〕。Lp-PLA2又稱血小板活化因子(PAF)-乙酰水解酶(AH)，主要由單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌。循環(huán)血液中80%的Lp-PLA2和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結(jié)合，剩余的主要與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)結(jié)合。有研究認(rèn)為Lp-PLA2通過水解PAF抑制炎癥與血栓形成；并水解血液中氧化磷脂類物質(zhì)使細(xì)胞免受活性氧簇誘導(dǎo)的凋亡；還可與HDC-C結(jié)合為HDL-Lp-PLA2,起抑制動脈粥樣硬化和抗炎作用；通過降低巨噬細(xì)胞內(nèi)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和氧化型脂蛋白(a)積累抑制泡沫細(xì)胞形成等方面起抗動脈粥樣硬化作用〔9〕，且有報道血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性無關(guān)〔10〕。更多的學(xué)者認(rèn)為Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥標(biāo)志物，與動脈粥樣斑塊形成密切相關(guān)〔11，12〕。Lp-PLA2可水解ox-LDL，產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC) 和氧化型脂肪酸(ox-FFA)，促使巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子 α、白細(xì)胞介素-6等，最終導(dǎo)致斑塊在炎癥的刺激下變得脆弱、壞死。對猝死患者冠脈病變研究發(fā)現(xiàn)〔13〕，Lp-PLA2大量存在于壞死中心、易損斑塊及破裂斑塊中。Hcy是蛋氨酸代謝生產(chǎn)的一種含硫蛋氨酸，也稱2-氨基-4-巰基丁酸，主要有2條代謝途徑：①與絲氨酸結(jié)合生成胱硫醚；②通過甲基化生成甲硫氨酸。任意一條途徑障礙均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸(HHCY)血癥，HHCY血癥的致病機(jī)制是降低一氧化氮對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用而損傷平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞；使白細(xì)胞介素-8、細(xì)胞黏附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等分泌增加，T細(xì)胞及單核細(xì)胞參加炎性反應(yīng)；細(xì)胞內(nèi)活性氧簇增加，核細(xì)胞因子(NF)-κB和Toll樣受體過表達(dá)，抑制環(huán)氧化酶活性和COX-17表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；破壞超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶，進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激；使Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ等凝血因子激活并使前列腺素及肝素合成受到抑制，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)；使機(jī)體DNA去甲基化水平降低而致病〔14〕。

本研究表明LP-PLA2、Hcy、D-D與斑塊的形成相關(guān)，與有關(guān)報道相一致〔15～17〕。主要原因是穩(wěn)定斑塊纖維帽厚，炎性介質(zhì)浸潤少，斑塊不易脫落，而不穩(wěn)定斑塊纖維帽薄，炎細(xì)胞質(zhì)浸潤多，在血流的沖刷下容易破裂、出血、造成局部血栓和斑塊脫落，造成心血管事件。