曲美他嗪對缺血性心肌病伴心力衰竭患者心功能的影響

熊挺淋 張麗莎 劉濤 王浩宇 周振宇 趙景宏 覃夏川 張榮驛

(南充市中心醫(yī)院心內(nèi)科·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

缺血性心肌病(ICM)是指由于長期心肌缺血導(dǎo)致心肌局限性或彌漫性纖維化，從而產(chǎn)生心臟收縮和(或)舒張功能受損，引起心臟擴(kuò)大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列臨床表現(xiàn)的臨床綜合征。心力衰竭往往是ICM發(fā)展到一定階段必然出現(xiàn)的表現(xiàn)，早期進(jìn)展緩慢，一旦發(fā)生心力衰竭進(jìn)展迅速，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，甚至危及生命。ICM合并心力衰竭患者在改善冠脈供血的同時(shí)需治療心力衰竭，改善冠脈供血的藥物包括β-受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣通道拮抗劑，能改善心力衰竭遠(yuǎn)期預(yù)后的藥物包括β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑。然而在臨床治療過程中，某些患者存在相對或絕對禁忌使用以上藥物，從而使治療效果下降。曲美他嗪優(yōu)化心肌能量代謝，尤其是抑制游離脂肪酸氧化，加強(qiáng)心肌葡萄糖代謝有利于減輕心肌缺血引起的組織損傷，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游離脂肪酸代謝，使游離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產(chǎn)生能量，在冠狀動脈病變而心肌供氧受到限制時(shí)提高氧利用度，產(chǎn)生更多的高能磷酸鍵，以緩解心肌缺血癥狀并維持心肌存活和心臟功能。研究表明慢性心力衰竭患者應(yīng)用曲美他嗪可以改善部分心功能〔1～3〕。本研究排除β-受體阻滯劑和ACEI/ARB對ICM伴心力衰竭患者心功能的影響，旨在觀察曲美他嗪對ICM患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2016年10月至2017年11月南充市中心醫(yī)院收治的ICM伴心力衰竭患者84例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確冠心病史，至少有1次或以上心肌梗死(有Q波或無Q波心肌梗死)；心臟明顯擴(kuò)大；心功能不全征象和(或)腦利鈉肽前體(proBNP)升高。按照《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》(第 6 版)〔4〕附錄隨機(jī)數(shù)字表將患者分為曲美他嗪組42例(男22例，女20例，年齡42～78歲)、對照組42例(男23例，女19例，年齡39～76歲)。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<80歲；②β-受體阻滯劑和ACEI/ARB使用禁忌證者；③經(jīng)患者同意后簽訂隨訪協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>80歲；②合并有其他心血管疾病，如高血壓、心臟瓣膜病；③已給予藥物治療；④心功能Ⅳ級、急性左心力衰竭；⑤急性心肌梗死；⑥惡性心律失常。

1.3治療方案 兩組均按診療指南標(biāo)準(zhǔn)化治療，曲美他嗪組在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪20 mg，3次/d。兩組治療周期均為12個月。

1.4觀察指標(biāo) 在治療前及治療后6、12個月測定兩組心率、proBNP、6 min步行距離、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。心率取24 h動態(tài)心電圖的心率平均值；proBNP(Roche公司試劑盒)；6 min步行距離：記錄在6 min內(nèi)步行最大距離；經(jīng)胸心臟彩超測量LVEF及LVEDD(飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀)

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

曲美他嗪組治療后6、12個月心率和proBNP較治療前明顯降低，6 min步行距離明顯增加(P<0.05)；治療后6個月LVEF和LVEDD較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后12個月LVEF明顯升高、LVEDD明顯減小(P<0.05)。對照組治療后12個月，6 min步行距離明顯增加(P<0.05)。治療后6個月，曲美他嗪組心率、LVEDD稍低于對照組，LVEF稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后12個月，曲美他嗪組心率、LVEDD明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)。治療后6、12個月，曲美他嗪組6 min步行距離明顯大于對照組，proBNP明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后各指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3 討 論

ICM是冠心病的一種特殊類型，多數(shù)患者存在嚴(yán)重冠狀動脈多支病變，甚至彌漫性病變及不同程度心律失常，若未及時(shí)診治，嚴(yán)重影響患者生命健康及生活質(zhì)量，甚至可出現(xiàn)猝死〔5〕。由于心肌長期慢性缺血缺氧，造成能量供應(yīng)不足，從而出現(xiàn)心肌細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)損傷。對于ICM伴心力衰竭患者，臨床治療主要以改善冠脈供血、改善心功能為主，從而防止心功能惡化，提高患者活動耐受性及生活質(zhì)量，最終達(dá)到改善遠(yuǎn)期預(yù)后、降低死亡率為治療原則，冠脈介入治療、抗血小板凝集、抗心肌缺血、調(diào)脂、改善心室重構(gòu)等作為常規(guī)治療方案以緩解其臨床癥狀。隨著冠脈介入技術(shù)日益成熟，有研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死早期開通心外膜大血管的有效灌注，可挽救瀕死心肌，減少或延緩心力衰竭的出現(xiàn)，改善已有心力衰竭患者的心功能〔6〕。但延遲開通血管并不能有效阻止ICM的發(fā)生，及不能真正改善患者生活質(zhì)量,而只有改善心肌水平的組織細(xì)胞代謝才能真正改善生存率，降低死亡率。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β受體阻滯劑和ACEI等藥物可顯著改善急性心肌梗死的心肌重構(gòu),可從阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的角度極大地減少患者病死率、病殘率和住院率,但心力衰竭仍呈進(jìn)行性發(fā)展。而心力衰竭的發(fā)生發(fā)展又與心肌缺血密切相關(guān),急性心肌梗死后梗死周邊心肌細(xì)胞的凋亡持續(xù)相當(dāng)長一段時(shí)間〔7〕,因此同時(shí)改善心肌的代謝尤為重要。研究表明，冠心病患者基礎(chǔ)心率維持在60次/min左右，可顯著降低冠心病并發(fā)癥及死亡率。本研究結(jié)果間接證明曲美他嗪能改善冠脈供血。

曲美他嗪是一種優(yōu)化心肌能量代謝的藥物,具有改善心肌細(xì)胞代謝,提高組織對缺氧的耐受力，消除氧自由基〔8〕，改善心功能,起到保護(hù)心臟而不影響血流動力學(xué)的作用。曲美他嗪可部分阻斷脂肪酸β氧化途徑,有效控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,減少心肌細(xì)胞能量代謝中對氧的需求,降低細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+超載和酸中毒,降低活性氧簇的生成積聚和氧化應(yīng)激水平;此外,曲美他嗪還能促進(jìn)游離脂肪酸合成磷脂,參與細(xì)胞膜的構(gòu)建,減少心肌細(xì)胞凋亡,抑制心室重構(gòu),并通過保存缺血細(xì)胞內(nèi)的能量代謝防止細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平下降，在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的同時(shí)確保離子泵的功能完善和跨膜鈉-鉀泵正常轉(zhuǎn)運(yùn),保護(hù)細(xì)胞收縮功能和限制氧自由基造成的細(xì)胞溶解和內(nèi)膜損傷〔9〕。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,曲美他嗪可減輕心絞痛癥狀，改善運(yùn)動耐量,在心絞痛、ICM等的治療中發(fā)揮重要作用,具有療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),是治療冠心病安全有效的藥物〔10,11〕。曲美他嗪通過抑制肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)運(yùn)酶-1或激活丙酮酸脫氫酶，從而可以阻止脂肪酸的氧化磷酸化促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化進(jìn)而可以提高葡萄糖的利用率，在促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝的同時(shí)抑制脂肪酸氧化引起的不良反應(yīng)。Fragasso等〔12〕運(yùn)用雙盲交叉設(shè)計(jì)的方法將12例心力衰竭患者隨機(jī)分成安慰劑組和治療組，均標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、長效硝酸酯類藥物和利尿劑，治療組加用曲美他嗪，90 d為1個周期對心功能情況予以評估，結(jié)果顯示治療組紐約心臟病協(xié)會心功能分級和LVEF均明顯改善，磷酸肌酸三磷酸腺苷比值較對照組增加了33%。磷酸肌酸三磷酸腺苷比值作為一項(xiàng)心肌能量代謝指標(biāo)，對心力衰竭患者的預(yù)后有一定預(yù)測作用。因此曲美他嗪在臨床應(yīng)用從單用于治療冠心病拓展到心力衰竭的輔助治療中。本研究結(jié)果充分說明，加用曲美他嗪治療ICM伴心力衰竭患者的療效確切，有助于改善心功能，提高生活質(zhì)量。

綜上，當(dāng)ICM伴心力衰竭患者禁忌使用β-受體阻滯劑和ACEI/ARB時(shí)，加用曲美他嗪治療可改善冠脈供血、增加患者運(yùn)動耐量、改善心功能。