ABIC評分對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期生存情況的預測價值

鄧春榮 姜 靜 任 秀 于代華 范洪偉

西安市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學科(710018)

背景：慢加急性肝衰竭(ACLF)是我國肝衰竭最主要的類型。盡管ACLF患者的預后預測已有較多模型，但各有其局限性，需進一步探索更精準的預后模型。目的：評價年齡-膽紅素-INR-肌酐(ABIC)評分判斷HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)患者28 d死亡的預測價值。方法：回顧性收集2013年10月—2018年10月西安市第三醫(yī)院和河南煤業(yè)化工集團鶴煤總醫(yī)院收治的289例HBV-ACLF患者的臨床資料，按入院28 d生存情況分為生存組(n=193)和死亡組(n=96)，分析ABIC評分和其他常用預后模型預測28 d死亡的價值。根據(jù)ROC曲線確定的ABIC評分cut-off值將患者重新分組，比較兩組短期生存情況。結(jié)果：生存組各預后模型評分均顯著低于死亡組(P<0.05)。Cox比例風險模型多因素分析顯示，入院時存在肝硬化(RR=1.562)、高血尿素氮(RR=1.048)、高CLIF-SOFA評分(RR=1.380)、高ABIC評分(RR=1.317)、高MELD評分(RR=1.094)和高iMELD評分(RR=1.275)是患者28 d死亡的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示ABIC評分對28 d死亡的預測效能優(yōu)于其他預后模型(AUC=0.784)。Kaplan-Meier生存分析顯示，按ABIC評分cut-off值9.43重新分組，評分<9.43組的短期生存情況顯著優(yōu)于評分≥9.43組(P<0.05)。結(jié)論：ABIC評分對HBV-ACLF患者的28 d死亡有一定預測價值，評分≥9.43的患者有較高的短期死亡風險。

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生的急性或亞急性肝功能失代償，具有極高的短期死亡率[1-2]。據(jù)文獻報道，ACLF的28 d生存率約為14.6%～78.6%[3]。我國為慢性乙型肝炎高發(fā)國家，乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)肝衰竭占肝衰竭患者總數(shù)的70%～80%，而ACLF是肝衰竭最主要的類型[4]。臨床觀察已明確，HBV-ACLF患者的短期死亡率明顯高于非HBV-ACLF患者[5]。

關(guān)于ACLF患者預后的預測，目前已有較多評估模型，如Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)及其衍生模型[6]、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估模型(chronic liver failure-sequential organ failure assess-ment, CLIF-SOFA)及其簡化版CLIF-C OFs等[1,7]，但各有其局限性，需進一步探索更精準的預后模型。年齡-膽紅素-國際標準化比值(international normalized ratio, INR)-肌酐(Age, serum Bilirubin, INR, and serum Creatinine, ABIC)評分系統(tǒng)最初系用于酒精性肝炎患者的預后分層[8]，研究顯示該評分中的四項指標均與HBV-ACLF患者的預后相關(guān)[9]，而我國對于ABIC評分能否用于預測HBV-ACLF患者預后的驗證研究尚少。本研究通過與其他常用預后模型，包括CTP、CLIF-SOFA、MELD、整合MELD(iMELD)以及近年日本學者提出的對肝細胞癌患者的肝功能有較好預測效能的白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin, ALBI)評分[10]進行比較，評價ABIC評分判斷HBV-ACLF患者28 d死亡的預測價值，以期為臨床HBV-ACLF患者的短期預后判斷提供參考。

對象與方法

一、一般資料

回顧性連續(xù)性收集2013年10月—2018年10月西安市第三醫(yī)院和河南煤業(yè)化工集團鶴煤總醫(yī)院(第一作者曾工作單位)收治的HBV-ACLF患者。納入標準：①符合我國《肝衰竭診治指南(2012年版)》中ACLF的診斷標準[11]；②存在HBV相關(guān)慢性肝??；③接受抗病毒治療，且未接受肝移植。排除標準：①合并HBV之外的嗜肝病毒或非嗜肝病毒感染；②酒精性肝?。虎鬯幬镄愿窝?；④自身免疫性肝病；⑤肝細胞癌；⑥其他器官系統(tǒng)嚴重疾??；⑦臨床資料不完整；⑧住院未滿28 d、轉(zhuǎn)院或放棄治療。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

二、方法

1. 臨床資料采集：復習患者病歷資料，記錄一般資料(性別、年齡等)、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查結(jié)果以及腹水、肝性腦病等的發(fā)生情況。實驗室指標包括入院時或入院24 h內(nèi)血紅蛋白(HB)、白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、INR、血清鈉等。根據(jù)肝臟超聲、CT/MRI和瞬時彈性成像指數(shù)判斷是否存在肝硬化，根據(jù)影像學結(jié)果難以判斷者結(jié)合臨床肝硬化特點進行綜合判斷。

2. 預后模型評分計算：每例患者分別計算CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD和iMELD評分。

3. 生存資料采集：根據(jù)住院病歷以及通過門診和電話隨訪獲取患者入院28 d和3個月時的生存情況，終點事件定義為患者死亡，記錄死亡時間和死亡原因。根據(jù)患者入院28 d生存情況分為生存組和死亡組。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、一般資料

在規(guī)定時間段內(nèi)連續(xù)收集HBV-ACLF患者406例，根據(jù)納入和排除標準，剔除合并丙型肝炎或丁型肝炎者17例、合并酒精性肝炎者11例、未接受過抗病毒治療者6例、肝移植術(shù)后患者2例、合并其他器官系統(tǒng)嚴重疾病者9例、合并肝細胞癌者8例，初步納入HBV-ACLF患者353例。進一步詳細閱讀病歷，剔除因資料不完整而無法計算本研究6個預后模型評分者36例、住院未滿28 d者24例、轉(zhuǎn)院或放棄治療者4例，最終共289例HBV-ACLF患者納入研究，入院28 d時生存193例，死亡96例。生存組和死亡組入院時臨床資料見表1，生存組男性比例較高，平均年齡、肝硬化比例低于死亡組，HB高于死亡組，TBIL、Cr、BUN、INR低于死亡組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間其他實驗室指標無明顯差異(P>0.05)。兩組間CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD、iMELD評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

二、HBV-ACLF患者28 d生存情況影響因素分析

將HBV-ACLF患者可能與28 d生存情況相關(guān)的因素(表1中P<0.05的變量)納入Cox比例風險模型行多因素分析，結(jié)果顯示入院時存在肝硬化(RR=1.562,P=0.000)、高BUN(RR=1.048,P=0.009)、高CLIF-SOFA評分(RR=1.380,P=0.000)、高ABIC評分(RR=1.317,P=0.000)、高MELD評分(RR=1.094,P=0.039)和高iMELD評分(RR=1.275,P=0.018)是患者28 d死亡的獨立危險因素(表2)。

三、HBV-ACLF生存相關(guān)因素預測28 d死亡預測效能分析

應用ROC曲線評價Cox回歸得出的HBV-ACLF生存相關(guān)因素的預測效能，結(jié)果顯示ABIC評分預測28 d死亡的ROC曲線下面積(AUC)最大(0.784)，其后依次為MELD評分(AUC=0.712)、iMELD評分(AUC=0.703)、CLIF-SOFA評分(AUC=0.664)和BUN(AUC=0.624)(圖1)，表明ABIC評分預測短期生存情況的準確性相對較高。ABIC評分的cut-off值為9.43，相應敏感性為63.26%，特異性為78.99%，均優(yōu)于其他四個變量(表3)。

四、ABIC評分對HBV-ACLF患者28 d死亡的判斷價值

根據(jù)ROC曲線分析得出的ABIC評分cut-off值9.43將患者重新分為評分<9.43組(182例，死亡29例)和評分≥9.43組(107例，死亡67例)，Kaplan-Meier生存分析顯示評分<9.43組短期生存情況顯著優(yōu)于評分≥9.43組(χ2=69.219,P=0.000)(圖2)。

表1 生存組和死亡組入院時臨床資料比較

表2 HBV-ACLF患者28 d生存情況影響因素多因素分析(Cox比例風險模型)

圖1 HBV-ACLF生存相關(guān)因素預測28 d死亡的ROC曲線

變量cut-off值敏感性(%)特異性(%)PPV(%)NPV(%)BUN (mmol/L)6.2753.9478.8956.1278.85CLIF-SOFA評分10.5058.7375.6240.9886.46ABIC評分9.4363.2678.9946.2488.22MELD評分27.8860.3272.6538.7586.46iMELD評分47.3255.9073.6166.0044.55

PPV：陽性預測值；NPV：陰性預測值

圖2 不同ABIC評分組HBV-ACLF患者短期生存情況比較(Kaplan-Meier生存曲線)

討 論

肝衰竭是肝病科和ICU醫(yī)師需要面對的重要挑戰(zhàn)，盡管目前已有眾多預測終末期肝病患者預后的模型，但這些模型多源自西方國家，而西方國家肝衰竭的基礎(chǔ)肝病主要為酒精性肝病和丙型肝炎，對于我國以乙型肝炎相關(guān)肝衰竭為主的患者，其應用存在一定局限性[12]。ABIC評分最初系用于酒精性肝炎患者的死亡風險分層[8]，其包含有MELD評分中的血清TBIL、Cr和INR三項指標，且有年齡因素作為校正，年齡為影響HBV-ACLF患者預后的獨立危險因素前期已有文獻報道[9]。研究[13]表明ABIC評分對酒精相關(guān)ACLF患者短期預后的預測價值與MELD評分相當。本研究旨在評價ABIC評分對HBV-ACLF患者短期生存情況的預測價值。

對于ACLF的診斷，不同國家和地區(qū)間的診斷標準目前仍存在分歧，尤其是歐美國家與亞太地區(qū)的ACLF定義有較大差異[14]。本研究以我國肝衰竭診治指南中的診斷標準納入患者，對于我國ACLF患者具有一定代表性。通過復習患者病歷資料，發(fā)現(xiàn)入院28 d生存組患者男性比例較高，年齡和肝硬化比例顯著低于死亡組，各預后模型，包括CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD、iMELD評分均顯著低于死亡組，兩組間HB、TBIL、Cr、BUN、INR等實驗室指標亦存在顯著差異。研究進一步將單因素分析顯示有統(tǒng)計學意義的變量納入Cox比例風險模型行多因素分析，得出肝硬化、BUN以及CLIF-SOFA、ABIC、MELD、iMELD評分是患者28 d死亡的獨立危險因素。BUN為腎功能不全指標，對于肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎患者的預后預測具有重要作用[15]。最近研究[16]報道，該指標可預測ACLF患者急性腎損傷的發(fā)生，而多器官衰竭與ACLF患者的28 d死亡密切相關(guān)。

進一步對HBV-ACLF生存相關(guān)因素行ROC曲線分析，結(jié)果顯示ABIC評分預測28 d死亡的準確性優(yōu)于MELD、iMELD、CLIF-SOFA評分和BUN。iMELD評分同樣包含血清TBIL、Cr、INR和年齡，與ABIC評分的差異僅在于增加了血鈉這一校正因素，其預測效能低于ABIC評分可能與血鈉易受利尿劑應用等因素的影響有關(guān)。

以9.43為cut-off值，ABIC評分預測HBV-ACLF患者28 d死亡的敏感性和特異性分別為63.26%和78.99%，盡管其陽性預測值相對較低(46.24%)，但陰性預測值達到88.22%，因此該評分更有利于排除低28 d死亡風險者，可能有助于篩選需接受肝移植治療的患者。將納入研究的患者以9.43分為界重新分組并分析兩組患者的短期生存情況，結(jié)果顯示評分<9.43組生存情況顯著優(yōu)于評分≥9.43組，證明ABIC評分有助于臨床醫(yī)師識別不同短期死亡風險的HBV-ACLF患者。近年研究還嘗試探索了多個實驗室指標對ACLF患者的預后預測價值，如甲胎蛋白、凝血酶原活動度、中性粒細胞與淋巴細胞比值等[17-18]，對于今后建立更為準確的預后模型具有借鑒意義。

本研究的局限性主要在于：①單中心回顧性研究樣本量較小且存在選擇偏倚。②ACLF患者診斷后的治療黃金窗口期對預后至關(guān)重要，因此診斷時的臨床表現(xiàn)嚴重程度也是影響預后的重要因素，而本研究未將該因素納入比較、分析。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示ABIC評分是一個簡便易行的預測HBV-ACLF患者28 d死亡的預后模型，評分≥9.43的患者有較高的短期死亡風險。有必要進行多中心、前瞻性研究驗證其判斷效果，并進一步優(yōu)化適用于我國HBV-ACLF患者的預后模型。