重度潰瘍性結腸炎激素治療反應及其預測因素分析

李鳴濤 李 浩 朱林林 王巧民

安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內科(230001)

背景：靜脈使用糖皮質激素是重度潰瘍性結腸炎(SUC)的一線治療方案，但部分患者對激素反應較差。目的：分析SUC患者激素治療反應的預測因素，以及延長激素治療時間是否有益。方法：連續(xù)收集安徽省立醫(yī)院2006年1月—2017年12月住院并靜脈使用激素沖擊治療SUC患者的病歷資料，根據(jù)治療第7 d和延長治療至第14 d的效果分組，比較各組間一般情況以及臨床、實驗室、內鏡、病理表現(xiàn)和臨床轉歸，分析激素治療效果的可能預測因素。結果：88例SUC患者治療第7 d完全緩解率、部分緩解率和無效率分別為22.7%、48.9%和28.4%。單因素分析顯示，入院時排便次數(shù)>10次/d、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便、全結腸受累、入院時ESR、白蛋白(ALB)以及入院時/治療第3 d CRP、CRP/ALB比值等因素與激素療效不佳有關(P<0.05)；多因素分析顯示入院時ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是影響激素療效的獨立危險因素(P<0.05)。與完全緩解組相比，部分緩解組和無效組呈現(xiàn)內鏡下特征性病變，尤其是廣泛黏膜損傷的比例明顯升高(P<0.05)。延長激素治療至第14 d新緩解率為26.5%。結論：入院時ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是SUC激素療效不佳的獨立預測因素。一小部分激素治療第7 d部分緩解者通過延長治療時間至14 d可獲得完全緩解。

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種原因不明的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，目前觀點認為其發(fā)病是以遺傳易感性為基礎，由環(huán)境因素參與的免疫系統(tǒng)對腸腔內抗原物質異常應答造成的腸道損傷[1]。約20%的UC患者在疾病進程中至少會出現(xiàn)一次嚴重發(fā)作，即重度潰瘍性結腸炎(severe ulcerative colitis, SUC)。SUC起病急、病情重、進展快、并發(fā)癥多，常危及患者生命。隨著糖皮質激素(下文簡稱激素)的廣泛應用，SUC患者的病死率明顯下降，但仍有15%～50%的患者因對激素反應差而不能達到臨床緩解[2]，其中一部分最終須面臨外科手術治療。判斷SUC患者是否需及時轉為二線治療(拯救治療)或手術治療，一直是臨床實踐中關注的問題。迄今為止，關于SUC患者激素療效的早期預測因素尚無定論。本研究通過分析安徽省立醫(yī)院11年間靜脈使用激素沖擊治療SUC患者的病歷資料，探索激素反應可能的預測因素，以及延長激素治療時間是否對患者的短期緩解有益。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)收集安徽省立醫(yī)院2006年1月—2017年12月確診SUC住院患者的病歷資料。納入標準：經(jīng)3名以上有經(jīng)驗的消化內科主任醫(yī)師嚴格遵照我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[3]確診為SUC，靜脈使用激素沖擊治療(氫化可的松300～400 mg/d或甲潑尼龍40～60 mg/d)。排除標準：資料不全或合并其他自身免疫性疾病。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

二、方法

入選SUC患者根據(jù)治療第7 d對激素的反應分為完全緩解組、部分緩解組和無效組。完全緩解：臨床癥狀消失，即排便次數(shù)≤2次/d，無黏液膿血便，無腹痛以及發(fā)熱、體質量下降等全身表現(xiàn)；部分緩解：臨床癥狀緩解，即排便次數(shù)≤4次/d，有少量黏液膿血便或腹痛，無發(fā)熱、體質量下降等全身表現(xiàn)；無效：臨床癥狀無改善或加重[4]。治療7 d尚未達到完全緩解的患者延長治療時間至14 d，再次評估病情并根據(jù)結果分為新緩解組和仍未緩解組。

詳細記錄患者下述信息。①治療前一般資料：性別、年齡、病程、營養(yǎng)狀況[體質指數(shù)(BMI)]等；②治療期間臨床表現(xiàn)：排便次數(shù)、血便情況等；③治療期間實驗室結果：血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)計數(shù)、紅細胞沉降率(ESR)、白蛋白(ALB)、C反應蛋白(CRP)、腸道菌群情況(根據(jù)糞便革蘭陰性菌比例判斷)等；④內鏡下表現(xiàn)：病變累及范圍、特征性表現(xiàn)；⑤活檢病理學；⑥臨床轉歸。疾病嚴重程度的評估根據(jù)改良Truelove-Witts標準[3]。結腸鏡下病變累及范圍根據(jù)蒙特利爾分型分為直腸型、左半結腸型和全結腸型[3]。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般情況

共88例靜脈使用激素沖擊治療的SUC患者納入研究，其中男性50例，年齡(38.12±9.64)歲，女性38例，年齡(39.93±10.12)歲；26例為初發(fā)型SUC，25例有長期口服激素治療基礎。治療第7 d評估療效，完全緩解20例(22.7%)，部分緩解43例(48.9%)，無效25例(28.4%)。

二、SUC患者激素療效影響因素分析

1. 單因素分析：單因素分析顯示，完全緩解組、部分緩解組、無效組三組間性別、年齡、病程、是否初發(fā)即重度、既往是否口服激素、腸黏膜中性粒細胞浸潤、治療前貧血狀況(HB<90 g/L)、治療前PLT計數(shù)是否升高(>300×109/L)、治療第3 d血清ALB水平、腸道菌群紊亂情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

與完全緩解組相比，部分緩解組和無效組治療前營養(yǎng)狀況相對較差，入院時排便次數(shù)>10次/d、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、合并特殊細菌感染者比例較高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，無效組治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便、全結腸受累、入院時ESR>40 mm/h、ALB<25 g/L、CRP>45 mg/L的患者比例和CRP/ALB比值明顯高于完全緩解組和部分緩解組，治療第3 d CRP、CRP/ALB比值明顯高于部分緩解組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

2. 多因素分析：將單因素分析顯示有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示入院時ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是影響激素療效的獨立危險因素，具備這兩項因素的患者對激素反應差的風險分別是不具備相應因素者的3.68倍和10.65倍(P<0.05)(表2)。

三、SUC內鏡下形態(tài)特征與激素療效的關系

SUC內鏡下特征性表現(xiàn)包括廣泛黏膜損傷、深鑿樣潰瘍、不規(guī)則潰瘍和縱行潰瘍。與完全緩解組相比，未完全緩解組(部分緩解+無效)呈現(xiàn)典型內鏡表現(xiàn)的比例明顯升高(76.5%對40.0%)，兩組廣泛黏膜損傷檢出率分別為30.9%和5.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

四、延長激素治療時間與療效的關系

68例治療第7 d未達到完全緩解者延長激素治療時間至14 d并再次進行療效評估，結果顯示新緩解者和仍未緩解者分別為18例(26.5%)和50例(73.5%)。原部分緩解組有16例新達到完全緩解，而原無效組僅2例新達到完全緩解；總體完全緩解率為43.2%(38/88)。新緩解組第14 d ESR、CRP、CRP/ALB比值均明顯低于仍未緩解組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表4)。

討 論

SUC為UC的重癥類型，國內多中心調查顯示SUC在活動性UC中占21.7%[5]。SUC致殘率和病死率高，早期診斷、風險評估和合理治療是降低SUC死亡率、改善患者預后的關鍵。靜脈使用激素是國內外相關共識和指南推薦的SUC一線治療方案。然而由于患者對激素反應的差異，部分患者不能達到臨床緩解。此前，Truelove等[6]的研究顯示，60%的SUC可在靜脈使用激素(潑尼松龍)沖擊治療后緩解。而2016年一項納入512項研究的系統(tǒng)綜述顯示，31%～35%的SUC患者對激素治療反應較差[7]。本組靜脈使用激素沖擊治療的SUC患者，治療第7 d完全緩解率、部分緩解率和無效率分別為22.7%、48.9%和28.4%。

表1 SUC患者激素療效影響因素單因素分析

*與完全緩解組比較，P<0.05；#與部分緩解組比較，P<0.05

表2 SUC患者激素療效影響因素多因素分析(Logistic回歸)

表3 SUC患者內鏡下特征性表現(xiàn)與激素療效的關系n(%)

表4 延長激素治療時間SUC患者第14 d實驗室指標比較

我國IBD診治共識指出，靜脈使用足量激素治療3 d仍無效，應轉換治療方案，亦可視病情嚴重程度和惡化傾向適當延遲至7 d[3]。但在臨床工作中，部分SUC患者在激素治療后雖未達到完全緩解，但病情較入院時有所改善，此類患者手術意愿小，更傾向于繼續(xù)內科保守治療。故本研究對延長激素治療時間是否有益進行了探討。68例治療第7 d未達到完全緩解的患者延長激素治療時間至14 d，總體完全緩解率增至43.2%。比較第14 d新緩解組與仍未緩解組的實驗室指標，前者ESR、CRP、CRP/ALB比值均顯著低于后者，提示部分SUC患者可能因對激素慢反應或相對不敏感而未能在治療第7 d完全緩解，但通過延長治療時間仍可能獲得緩解。然而不適當?shù)匮娱L激素治療時間可能延誤拯救治療或手術時機，研究[8]顯示激素治療失敗者盡早(7 d內)把握手術時機可顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。本研究數(shù)據(jù)亦表明，延長激素治療時間至14 d的新緩解率僅為26.5%，在7 d無效者中更是僅為8.0%(2/25)。目前歐洲和我國相關共識均推薦激素沖擊治療無效，應及時轉換為環(huán)孢素、英夫利西單抗拯救治療或是轉外科手術治療[3,9]。

SUC激素沖擊治療效果的預測因素包括臨床、實驗室、內鏡、影像學、病理學因素。Ho等[10]分析發(fā)現(xiàn)，治療第3 d排便次數(shù)(4～6次為1分，7～9次為2分，>9次為4分)、結腸擴張(4分)、低白蛋白血癥(1分)是激素治療失敗的獨立預測因素，總分≥4分者治療失敗率高達85%。Gibson等[11]的研究顯示，CRP/ALB比值是SUC患者對激素治療反應性的早期預測指標，治療第3 d該比值>0.85且排便次數(shù)>3次/d者對激素治療無應答的RR為3.9。Travis等[12]的研究結果為，治療第3 d排便次數(shù)>8次/d或排便次數(shù)3～8次/d且CRP>45 mg/L，85%的患者需行結腸切除術。除CRP、ALB外，實驗室指標中的HB、PLT計數(shù)、ESR亦與激素療效相關[13]。國內研究[14-16]中，SUC發(fā)作史、PLT計數(shù)升高、ALB水平降低、入院時排便次數(shù)>10次/d、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便等被鑒定為可能與激素治療效果較差有關。本研究結合既往研究發(fā)現(xiàn)的相關因素，采集88例靜脈使用激素沖擊治療SUC患者的病歷資料，分析激素療效影響因素。單因素分析顯示入院時營養(yǎng)狀況、入院時排便次數(shù)>10次/d、入院時高ESR和低白蛋白血癥、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便、全結腸受累、合并特殊細菌感染以及入院時/治療第3 d CRP、CRP/ALB比值與激素療效不佳有關；進一步的多因素Logistic回歸分析顯示入院時ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是影響激素療效的獨立危險因素。

除血清學指標外，內鏡下表現(xiàn)亦被用于預測激素治療效果。Corte等[17]的研究證實UC內鏡嚴重度指數(shù)(UCEIS)與SUC預后顯著相關，入院時UCEIS≥7分者絕大多數(shù)需接受拯救治療。Hirata等[18]等對68例SUC患者的內鏡下表現(xiàn)進行分析，發(fā)現(xiàn)激素治療無效者內鏡下縱行潰瘍和廣泛黏膜損傷檢出率明顯升高。本研究中未完全緩解組內鏡下呈現(xiàn)特征性表現(xiàn)的比例明顯高于完全緩解組，兩組間廣泛黏膜損傷檢出率差異有統(tǒng)計學意義，支持內鏡下特征性表現(xiàn)與激素療效相關。此外，本研究也證實完全緩解組和部分緩解組的病變累及范圍(全結腸累及率)與無效組相比存在顯著差異。

綜上所述，使用激素沖擊治療的SUC患者存在部分緩解的反應類型，其中一小部分可通過延長激素治療時間至14 d獲得完全緩解。入院時ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是激素治療效果不佳的獨立預測因素；內鏡下發(fā)現(xiàn)廣泛黏膜損傷亦預示激素療效較差。具備上述因素的患者應盡早把握轉換治療時機，轉行拯救治療或外科手術治療，以獲得更好的預后和生活質量。對于通過延長激素治療時間達到完全緩解的患者，尚需長期隨訪以進一步評估其遠期預后。