《2019年APASL慢加急性肝衰竭共識建議（更新）》要點

朱 冰，游紹莉，胡瑾華，辛紹杰

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）最早于1995年由日本學(xué)者提出，其主要是指慢性肝病或肝硬化患者因急性損傷，在特定時間內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償。一直以來，歐洲肝病學(xué)會（European Association for the Study of the Liver,EASL）及亞太肝病學(xué)會（Asian Paci fi c Association for the Study of the Liver, APASL）等不同組織對ACLF存在一些爭議焦點，主要包括：是否應(yīng)當(dāng)將器官衰竭（肝外）包括在ACLF的定義中？究竟是膿毒癥導(dǎo)致肝功能衰竭，還是膿毒癥是肝功能衰竭的結(jié)果？ACLF是否應(yīng)當(dāng)包括非肝硬化慢性肝?。緼CLF是否包括失代償期肝硬化？ACLF是否包括定義肝衰竭主要事件，如肝損傷原因、黃疸和凝血功能？鑒于此，APASL ACLF研究聯(lián)盟（APASL ACLF Research Consortium, AARC）分別于2018年10月在印度新德里、11月在APASL會議期間，廣泛征求領(lǐng)域?qū)＜乙庖娊ㄗh，最終形成ACLF共識，并于今年5月正式發(fā)布。現(xiàn)將共識要點分析歸納，供同道參考使用。

1 ACLF概念的明確

ACLF是一組臨床癥候群，表現(xiàn)為各種損傷引起的急性嚴重肝臟功能不全。此類患者臨床表現(xiàn)雖類似急性肝衰竭（acute liver failure, ALF），但有潛在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)，且預(yù)后差，明顯有別于失代償期肝硬化患者因急性損傷導(dǎo)致的急性失代償（acute decompensation, AD）。

共識認為肝衰竭定義的主要事件包括肝損傷、黃疸、凝血障礙等基本要素。肝性腦?。╤epatic encephalopathy, HE）是定義的一部分，但共識認為HE是肝衰竭的結(jié)果，是否要等到HE出現(xiàn)才診斷為肝衰竭尚存在爭議。在正常肝臟、慢性肝病、代償期肝硬化、失代償期肝硬化基礎(chǔ)上，肝臟受到急性損傷打擊后的表現(xiàn)，包括ALF、ACLF、AD及終末期肝?。╡nd-stage liver disease, ESLD），如圖1所示。APASL對ACLF定義易于與ALF區(qū)別，且概念簡單，所定義的人群具有同質(zhì)性。

圖1 ACLF的概念和不同定義中所包含的群體Figure 1 The concept of ACLF and the groups contained in different definitions

2019年度APASL上，研究者對ACLF五個方面內(nèi)容做了修訂，更有利于臨床醫(yī)生對現(xiàn)有ACLF定義的理解。①ACLF的急性肝損傷時間窗定義為4周是合適的；②ACLF的可恢復(fù)性是AARC定義ACLF的一個特點，納入AARC研究的患者隨著時間推移，肝損傷表現(xiàn)為逐漸減輕，肝儲備改善，纖維化減輕，門脈壓力降低；③ACLF與AD、ESLD應(yīng)進行鑒別，針對不同肝病基礎(chǔ)導(dǎo)致的肝衰竭表現(xiàn)須開展前瞻性隊列研究，以分辨患者的同質(zhì)性；④盡管病死率并不適合用于定義一種疾病，但是基于對這些重癥患者在入院、治療、肝移植中應(yīng)予以優(yōu)先的考慮，仍須保留病死率的表述；⑤重申ACLF的定義，不包括肝臟以外器官功能衰竭，肝外器官衰竭是肝衰竭的后續(xù)事件。

ACLF 患者28 d與90 d病死率較高，存活90 d的患者，約70% ACLF患者病情逐漸恢復(fù)，凝血指標先于膽紅素恢復(fù)正常，AARC基線評分可判別哪些患者易于恢復(fù)，基線和肝臟瞬時彈性成像連續(xù)檢查可評估ACLF的可恢復(fù)性。

2 ACLF診斷要點

2.1 ACLF的定義 ACLF是指在慢性肝病/肝硬化（先前診斷/未確診）基礎(chǔ)上的急性肝損傷，以黃疸（血清膽紅素≥5 mg/dl）和凝血障礙[國際標準化比值（international normalized ratio, INR）≥1.5或PTA＜40%]為主要表現(xiàn)，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或HE，且28 d有較高病死率。

2.2 慢性肝病的定義 慢性肝?。╟hronic liver disease, CLD）包括肝硬化和非肝硬化慢性肝病。常見的慢性肝病包括HBV、HCV、酒精性以及非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）所導(dǎo)致的慢性肝炎或肝硬化等。若伴有明顯纖維化，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）應(yīng)視為慢性肝病。既往有肝硬化失代償表現(xiàn)的患者應(yīng)當(dāng)排除。ACLF患者慢性肝病和肝硬化的診斷應(yīng)結(jié)合病史、體格檢查、實驗室、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查。當(dāng)存在潛在的慢性肝病和/或不明原因慢性肝病和/或不明原因急性損傷時，建議通過經(jīng)頸靜脈肝活檢協(xié)助診斷。

2.3 急性損傷病因的定義 ①感染。嗜肝病毒感染，包括HBV再激活或重疊感染。HBV再激活仍然是東方國家患者急性損傷的主要病因，再激活可以是自發(fā)的，也可以是因化療或免疫抑制治療、高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV后免疫恢復(fù)、利妥昔單抗（抗CD20）化療后或潛伏HBV活化等因素引起。其他急性打擊因素主要包括HEV重疊感染，其他感染包括螺旋體、原蟲、蠕蟲、真菌等，以及其他部位細菌、寄生蟲播散至肝臟。目前資料不足以證明細菌感染本身可導(dǎo)致黃疸和肝功能衰竭。②藥物誘導(dǎo)的ACLF（drug-induced ACLF, ACLF-D）。ACLF-D是一種不同于藥物性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的疾病，發(fā)展為ACLF-D的患者可發(fā)生失代償和死亡的嚴重后果。藥物可以作為誘發(fā)因素，誘導(dǎo)肝硬化患者發(fā)生ACLF-D，例如抗結(jié)核藥物、補充和替代藥物、抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物以及甲氨蝶呤等。阿奇霉素、唑類抗真菌藥和抗菌劑等是否會誘發(fā)ACLF還須要更多證據(jù)驗證。③自身免疫性肝病。自身免疫性肝炎相關(guān)ACLF（auto-immune hepatitis ACLF,ACLF-AIH）常表現(xiàn)為自身抗體陰性或血清IgG水平正常，抗體陰性AIH病例在沒有組織學(xué)確認情況下可能被忽視。臨床伴隨自身免疫性肝外特征/自身免疫性家族史或自身免疫性疾病患者要高度懷疑。對于ACLF-AIH患者，應(yīng)考慮使用激素治療。④急性靜脈曲張出血（acute variceal bleeding,AVB）。AVB發(fā)生率隨著肝硬化嚴重程度增加而增加，代償期肝硬化（Child-Pugh A級）患者AVB導(dǎo)致ACLF發(fā)生率低于5%；一旦發(fā)展為ACLF，則90 d病死率會升高。⑤血管性肝病。在肝硬化患者中，急性門靜脈血栓形成（portal venous thrombosis,PVT）可能誘發(fā)ACLF。肝硬化或Budd-Chiari綜合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）患者急性PVT可能誘發(fā)ACLF。目前尚無PVT或BCS表現(xiàn)的ACLF患者自然病史或預(yù)后的數(shù)據(jù)，也無血管性肝病ACLF患者可推薦的治療建議。

2.4 ACLF的凝血狀態(tài) ACLF患者血液處于低凝狀態(tài)，隨著全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic in fl ammatory response syndrome, SIRS）和膿毒癥的發(fā)展，患者凝血狀態(tài)可能會發(fā)生改變。傳統(tǒng)的凝血檢測，包括PT、APTT、INR、纖維蛋白原水平和出血時間，但上述指標不能全面衡量ACLF的出血風(fēng)險。ACLF凝血功能的評估和管理應(yīng)以血總體粘彈性測定（包括TEG/Sonoclot/ROTEM）為指導(dǎo)。

2.5 ACLF肝組織學(xué)檢查 經(jīng)頸靜脈肝活檢有助于明確ACLF肝損傷病因。肝活檢能夠確定肝纖維化程度，對判定ACLF患者的預(yù)后及結(jié)局有一定的幫助，也有助于區(qū)分ACLF與失代償性肝硬化。此外，膽管膽色素沉積、嗜酸性變和肝實質(zhì)萎縮等組織學(xué)指標也可以預(yù)測ACLF預(yù)后。肝活檢評估的標準化對于統(tǒng)一CLD和急性損傷的診斷和治療至關(guān)重要。

3 ACLF與AD的區(qū)別

ACLF與AD很相似，但容易被混淆（見表1）。AD是發(fā)生在肝硬化或失代償肝硬化基礎(chǔ)上，在某些誘因作用下出現(xiàn)肝性表現(xiàn)（黃疸、腹水、HE）或肝外表現(xiàn)［靜脈曲張出血、急性腎損傷（actute kidney injury, AKI）或膿毒癥］，病程可長達3個月，膽紅素水平一般低于5 mg/dl，腹水、HE 、AVB可能先于黃疸發(fā)生。 AD患者發(fā)生肝外器官衰竭時，短期病死率高。ACLF是一種肝功能不全的綜合征（黃疸、凝血障礙、腹水伴或不伴HE），誘發(fā)因素僅來源于肝臟（酒精、病毒、藥物、自身免疫等因素），在4周內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭。ACLF的黃疸和凝血障礙先于腹水發(fā)生，腹水的進展是由于肝臟嚴重炎癥后門脈壓力的迅速升高，同時，肝外器官衰竭的表現(xiàn)，如AKI、膿毒癥、AVB往往發(fā)生在ACLF之后。AD長期存活率較ACLF低，多器官功能衰竭發(fā)生率均較ACLF高，AD應(yīng)該被認為是肝硬化病程發(fā)展中的一個時期的表現(xiàn)，而不是一個綜合征。對潛在預(yù)測因子和誘因的評估有利于協(xié)助AD的管理。黃疸發(fā)生前的任何失代償都強烈提示AD，沒有反復(fù)發(fā)作的失代償表現(xiàn)則是ACLF的特點。

表1 ACLF與AD的區(qū)別Table 1 Differentiating ACLF from AD

4 ACLF預(yù)后評估：推出AARC評分

AARC評分是一個評估預(yù)后的較好工具，可以評估哪些患者可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，效果優(yōu)于MELD、MELDNa、CLIF-SOFA和SOFA評分。累積病死率隨AARC評分增加而增加，第1周內(nèi)AARC評分的變化趨勢可以預(yù)測是否須要肝移植：＜10分或降低至＜10分，生存率提高，不須要肝移植；AARC評分為＞10分的患者應(yīng)列入肝移植對象。AARC-ACLF應(yīng)在第4 d和第7 d進行評估，以預(yù)測疾病的進展和預(yù)后。

乳酸可協(xié)助判定ACLF的嚴重程度，乳酸清除率較基線乳酸更能反映患者的病情。血小板計數(shù)高、白細胞計數(shù)低和無HE是可恢復(fù)性的獨立預(yù)后因子。年齡、肝硬化、肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）＞18 mmHg和/或靜脈曲張出血、腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP） 和 HE等并發(fā)癥是死亡的獨立預(yù)測因素。超重或肥胖和血脂異常會增加ACLF患者肝病嚴重程度。

5 梳理規(guī)范ACLF的管理

5.1 恰當(dāng)?shù)奶幚韺CLF的療效有重要影響 如早期（2周內(nèi)）HBV-ACLF的抗HBV治療、酒精性ACLF和AIH-ACLF選擇激素治療等。

5.2 ACLF的血液凈化治療 血漿置換是ACLF肝移植或自發(fā)性恢復(fù)的有效治療方法，特別是對Wilson病和嚴重的ACLF-AIH患者的治療。當(dāng)發(fā)生危及生命的容量過載、高鉀血癥、高鈉血癥和代謝性酸中毒，保守治療無效時應(yīng)立即啟動腎臟替代治療。

5.3 ACLF膿毒癥的處理 在ALCF患者中，入院時約有1/3存在細菌感染，入院第1周可能還會增加。無膿毒癥的患者28 d病死率較低，基線合并膿毒癥或在入院第4 d前出現(xiàn)膿毒癥的患者病死率高。細菌感染是預(yù)測ACLF器官功能衰竭的重要因素。ACLF最常見的感染是SBP、肺炎、尿路感染和菌血癥。ACLF患者應(yīng)密切監(jiān)測感染的存在，以使其能夠早期診斷和治療。一旦懷疑或診斷為細菌感染，應(yīng)單獨或聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物，然后根據(jù)抗生素敏感性試驗結(jié)果調(diào)整治療。

5.4 腎功能障礙與腎功能衰竭的處理 對于ACLF患者的腎臟器官功能障礙的診斷，推薦使用急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)標準。在ACLF患者中，血清肌酐＞1.1 mg/dl提示腎功能障礙，＞1.5 mg/dl提示腎功能衰竭。ACLF伴隨AKI患者的30 d病死率很高。與失代償性肝硬化相比，AKI在ACLF患者中更為常見且進展迅速，與更嚴重的預(yù)后相關(guān)。AKI的分期及病程是臨床預(yù)后的重要決定因素。ACLF患者應(yīng)根據(jù) PIRO（易感性、感染/炎癥、反應(yīng)、器官衰竭）評分對ACLF患者分層，以確定發(fā)生AKI的風(fēng)險。應(yīng)盡一切努力防止所有ACLF患者出現(xiàn)AKI。ACLF患者 HRS-AKI輸注特利加壓素治療優(yōu)于去甲腎上腺素。

5.5 HE的處理 約有1/3的ACLF患者存在HE，包括1～2級HE（器官功能障礙）和3～4級HE（器官衰竭）。HE嚴重程度與病死率有關(guān)，3～4級病死率高于1～2級HE。炎癥在ACLF患者HE發(fā)病機制中起重要作用，并與細胞因子風(fēng)暴有關(guān)。處理方面包括識別與治療感染在內(nèi)的誘發(fā)因素，解決高氨血癥和全身炎癥。難治性患者可能須要大容量血漿置換或白蛋白透析，并須要鑒別門體分流和栓塞。氨與HE/腦衰竭的嚴重程度有關(guān)，是ACLF中HE的簡單有效的標記物。乳果糖、利福昔明降氨仍是肝硬化HE患者的主要治療方法。

5.6 血流動力學(xué)改變及穿刺引起的循環(huán)功能障礙（paracentesis induced circulatory dysfunction,PICD）的管理 基線HVPG是預(yù)測ACLF病死率的重要指標，降低HVPG對ACLF的管理意義重大，應(yīng)重視HVPG測定的安全性和標準化程序。ACLF非侵襲性HVPG的替代測定方法須進一步研究。ACLF患者如果在沒有其他治療的情況下進行穿刺大量放腹水，大約80%發(fā)生PICD。使用白蛋白進行擴容，發(fā)病率可降低。加壓素與白蛋白聯(lián)合使用在預(yù)防PICD方面具有協(xié)同作用。ACLF應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑是安全的，可減輕全身炎癥、降低門脈壓力及其他潛在作用，與提高短期存活率相關(guān)，推薦無禁忌證的ACLF患者使用。

5.7 ACLF的肝移植 肝移植應(yīng)該在ACLF病程的早期選擇，可避免膿毒癥和多器官衰竭的并發(fā)癥，但目前尚缺少有效的標準和評分系統(tǒng)確定早期肝移植的時機。器官衰竭本身不應(yīng)該成為肝移植的禁忌證，除非需要心、肺功能支持或第4 d或第7 d器官衰竭進展迅速。APASL AARC評分在肝移植患者的篩選方面有較好優(yōu)勢。MELD評分為中度升高的HBV再激活患者、肝硬化、膽紅素＞10 mg/dl、PT＜40%、血小板＜100×109/L時，應(yīng)早期移植。類固醇治療無效的重癥酒精性肝炎患者應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。

6 關(guān)注兒童ACLF

APASL首次對兒童ACLF形成共識。目前，兒童ACLF尚無專門的定義，存在的主要問題是：①臨床確定HE非常困難，特別是年齡＜3歲的兒童；②器官腫大的兒童，臨床腹水診斷較困難；③部分兒童肝功能衰竭可能無黃疸表現(xiàn)，而當(dāng)前的ACLF定義要求黃疸。APASL認為可借助影像學(xué)、生化檢測等手段協(xié)助診斷。目前，APASLACLF定義可用于兒童ACLF診斷，但尚須進一步開展多中心前瞻性隊列研究。

APASL中關(guān)于兒童ACLF的研究數(shù)據(jù)主要來自印度3個中心的回顧性研究。約14%的兒童CLD病例表現(xiàn)為ACLF，病因依次為Wilson?。?1.2%～45.7%）、自身免疫性肝病（17.6%～41.9%）、隱源性肝硬化（3.2%～41.2%）。最常見的急性損傷因素是病毒性肝炎和肝毒性藥物。目前，共識認為應(yīng)將膽道閉鎖從ACLF定義中排除。兒童ACLF短期（28 d）生存率差，約為33%。約50%的ACLF兒童可見一個或多個肝外器官衰竭，其中AKI和3～4級HE最常見。AKI會使結(jié)局不良的風(fēng)險成倍增加。AARC-ACLF模型也可用于動態(tài)評估兒童ACLF的預(yù)后。評分≥11分的患兒須要立即考慮肝移植。

7 總 結(jié)

《2019年APASL慢加急性肝衰竭共識建議（更新）》[1]要點主要是基于AARC納入的前瞻性研究隊列（＞3300例）數(shù)據(jù)，新增了關(guān)于ACLF與肝硬化AD的區(qū)別；ACLF的可恢復(fù)性；DILI-ACLF，AIH-ACLF，PVT/ACLF；門靜脈和全身血流動力學(xué)與ACLF的相關(guān)性的闡述，并指出AARC評分可用于指導(dǎo)ACLF治療，同時首次就兒科ACLF達成一定共識。在過去的5年，ACLF的領(lǐng)域研究進展迅速，東西方學(xué)者對ACLF定義爭議較多，尤其是患者人群的同質(zhì)性及急慢性肝損傷的準確區(qū)分都會影響到ACLF的病程、精準預(yù)后及肝移植的篩選。因此，東西方觀念的融合，確認ACLF人群的同質(zhì)性可能是科學(xué)處置此類患者的惟一道路。