中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對急性胰腺炎并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的預(yù)測價值

張薈杰，王美紅，王俊平，栗鳳霞

（1.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，山西 太原 030012；2.山西省人民醫(yī)院 消化科，山西 太原 030012）

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是多種病因?qū)е乱认俳M織自身消化所致胰腺水腫、出血、壞死，同時胰腺酶原激活、炎癥介質(zhì)釋放、細(xì)胞因子產(chǎn)生，可引起多器官功能障礙。在早期受累的胰腺外器官中，以急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）最為突出，＞50%重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥[1]。因此，對SAP 合并ARDS 的早期發(fā)現(xiàn)，早期治療及改善SAP 的預(yù)后具有重要意義。AP 發(fā)生瀑布級聯(lián)反應(yīng)時，胰腺腺泡內(nèi)的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等是炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞[2]，已有研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophilslymphocytes ratio,NLR）、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell,WBC）與AP 嚴(yán)重程度有相關(guān)性[3-4]，但對AP 并發(fā)ARDS 缺乏早期的預(yù)測指標(biāo)，不利于早期的、針對性的進(jìn)行呼吸功能支持。本研究分析NLR、WBC 及其他指標(biāo)對AP 并發(fā)ARDS 的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月—2018年2月山西省人民醫(yī)院消化科和重癥醫(yī)學(xué)科收治的AP 患者，回顧性分析其相關(guān)資料。AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]：臨床上符合以下3 項特征中的2 項，即可診斷為AP：①與AP 相符的腹痛（急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少高于正常上限值3 倍；③增強(qiáng)CT/MRI 或腹部超聲呈AP 影像學(xué)改變。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病24 h 內(nèi)就診于該院；③年齡18～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①創(chuàng)傷性胰腺炎或繼發(fā)性胰腺炎患者；②有慢性疾?。ㄈ缏砸认傺?、糖尿病、血液、心血管、腎臟、肝臟疾病等）；③使用糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤制劑的患者；④因轉(zhuǎn)院、懷孕或拒絕抽血檢查等造成數(shù)據(jù)丟失患者；⑤研究者認(rèn)為不適合參加本次臨床試驗者。篩選出臨床資料完整的患者共93 例，分組參照2012年ARDS 柏林標(biāo)準(zhǔn)[6]，按是否發(fā)生ARDS 分為ARDS 陽性組（18 例）和ARDS 陰性組（75 例）。①起病時間：1 周內(nèi)急性起病的或者加重的呼吸系統(tǒng)癥狀；②低氧血癥：氧合指數(shù)＜300 mmHg 且呼氣末正壓通氣或持續(xù)呼氣末正壓＞5 mmH2O；③肺水腫來源：呼吸衰竭無法用心功能不全或液體過負(fù)荷解釋，如果沒有危險因素，需要客觀指標(biāo)（如超聲心動圖）排除高靜水壓性肺水腫；④胸部影像學(xué)：雙側(cè)浸潤影，不能由胸腔積液、結(jié)節(jié)、腫塊、肺葉塌陷所完全解釋（胸部影像學(xué)包括X 射線攝片和CT）。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄符合入組條件患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、有無吸煙及飲酒史、心率等指標(biāo)。采集患者入院首次的血常規(guī)及生化結(jié)果（發(fā)病12 h 內(nèi)），包括外周靜脈血WBC、中性粒細(xì)胞計數(shù)（absolute neutrophil count,ANC）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（absolute lymphocyte count,ALC）、單核細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution with,RDW）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、乳酸（lactic acid,LA），計算NLR、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio,LMR）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗，呈偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Logistic 回歸分析及受試者操作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）及95%可信區(qū)間評估各指標(biāo)的預(yù)測價值。聯(lián)合預(yù)測敏感性和特異性的計算：①敏感性=真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù)）× 100%；②特異性=真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較

兩組性別、年齡、BMI、有無吸煙及飲酒史方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清學(xué)等指標(biāo)的比較

兩組患者FPG、LA、RDW 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者WBC、ANC、ALC、NLR、LMR、心率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 NLR 和WBC 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS 的ROC 曲線分析

NLR 用于預(yù)測AP 并發(fā)ARDS 的ROC 曲線下面積為0.948（0.901～0.995），本組數(shù)據(jù)NLR 的最佳預(yù)測界值為15.43，為AP 未并發(fā)ARDS 上限。同樣，WBC用于預(yù)測AP 并發(fā)ARDS 的ROC 曲線下面積為0.869（0.753～0.985），本組數(shù)據(jù)WBC 的最佳預(yù)測界值為17.05×109/L，為AP 未并發(fā)ARDS 上限。當(dāng)NLR 與WBC 聯(lián)合檢測時，用于預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS 的ROC 曲線下面積為0.955（0.910～1.000）。見圖1。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別 n WBC/（×109/L） ANC/（×109/L） ALC/（×109/L） NLR LMR ARDS 陽性組 18 18.528±4.862 16.991±4.451 0.825±0.392 23.031±8.445 1.188±0.488 ARDS 陰性組 75 11.470±3.955 9.262±3.803 1.412±0.798 8.621±6.509 2.282±1.670 t 值 -6.496 -7.488 4.497 -6.773 4.874 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 FPG/（mmol/L） LA/（mmol/L） RDW 心率/（次/min）ARDS 陽性組 10.477±2.944 2.511±1.233 41.739±3.669 103±21 ARDS 陰性組 8.927±3.346 2.759±1.371 43.501±6.688 88±20 t 值 -1.327 0.460 1.076 -2.894 P 值 0.191 0.650 0.285 0.005

2.4 NLR、WBC 對AP 是否并發(fā)ARDS 的影響

以是否為AP 并發(fā)ARDS 作為因變量，以NLR、WBC 作為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，NLR[=32.288（95% CI：5.472，190.532），P=0.000]、WBC [=26.449（95% CI：4.561，153.371），P= 0.000]是預(yù)測發(fā)生AP 并發(fā)ARDS 的危險因素，回歸方程：Logit（P）=-3.741+3.275（WBC）+3.475（NLR），對上述模型行似然比檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 50.101，P=0.000），預(yù)測準(zhǔn)確率為91.4%，見表3。

圖1 NLR 和WBC 獨(dú)立及聯(lián)合預(yù)測ARDS 的ROC 曲線

表3 NLR、WBC 與AP 是否并發(fā)ARDS 的Logistic 回歸分析

2.5 NLR、WBC 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS 的有效性分析

以NLR 大于最佳預(yù)測界值15.43 預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS，此時預(yù)測AP 合并ARDS 的敏感性72.2%（13/18）、特異性93.3%（70/75），ROC 曲線下面積為0.828；以WBC 大于最佳預(yù)測界值17.05×109/L 預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS，此時預(yù)測AP 合并ARDS 的敏感性72.2%（13/18）、特異性92.0%（69/75），ROC 曲線下面積為0.821。

當(dāng)兩者聯(lián)合檢測，以NLR＞15.43 且WBC＞ 17.05×109/L 時（兩指標(biāo)串聯(lián)），預(yù)測AP 合并ARDS的敏感性55.6%（10/18）、特異性100%（75/75），ROC曲線下面積為0.778；以NLR＞15.43 或WBC＞17.05× 109/L 時（兩指標(biāo)并聯(lián)），預(yù)測AP 合并ARDS 的敏感性88.9%（16/18）、特異性85.3%（64/75），ROC 曲線下面積為0.871。NLR 和WBC 串聯(lián)檢測時預(yù)測AP 發(fā)生ARDS 的特異性100%為最高；NLR 和WBC 并聯(lián)檢測時預(yù)測AP 發(fā)生ARDS 的敏感性是88.9%（誤診率11.1%）為最高，見圖2和表4。

圖2 NLR、WBC 均取最佳臨界值時獨(dú)立及聯(lián)合檢測的ROC 曲線

表4 NLR、WBC 單項及聯(lián)合檢測對AP 是否并發(fā)ARDS 的有效性分析

3 討論

AP 是局部胰腺的消化、水腫、壞死，進(jìn)一步激活釋放炎癥因子，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，當(dāng)AP發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時，蛋白激酶及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子等抑制及延遲中性粒細(xì)胞凋亡，使外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量增多。有報道指出，淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中有調(diào)節(jié)及緩解非特異性炎癥反應(yīng)過程[7]，外周血較低的淋巴細(xì)胞數(shù)量與AP 的嚴(yán)重程度相關(guān)。NLR 則融合中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)2 個指標(biāo)的表達(dá)意義，中性粒細(xì)胞計數(shù)增多和淋巴細(xì)胞計數(shù)減少程度越深，炎癥失衡狀態(tài)越嚴(yán)重，NLR 越高。有學(xué)者研究認(rèn)為NLR 與AP 嚴(yán)重程度有相關(guān)性[8]，本研究表明NLR、WBC 是預(yù)測發(fā)生AP 并發(fā)ARDS 的危險因素，當(dāng)WBC、NLR 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測時，AP 并發(fā)ARDS 的ROC曲線下面積均能夠較好的預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS，且聯(lián)合檢測較各指標(biāo)獨(dú)立檢測有更高的預(yù)測效能。

2012年柏林標(biāo)準(zhǔn)取消了急性肺損傷（ALI）的概念，將其歸于ARDS 中，在早期受累的胰外器官中，以ARDS 最為突出，超過50%的SAP 患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥。一方面炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致WBC 或NLR 升高，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管和肺泡上皮細(xì)胞損傷，肺泡膜通透性增加，引起彌漫性肺間質(zhì)和肺泡水腫[9]；肺表面活性物質(zhì)減少，導(dǎo)致小氣道陷閉和肺泡萎縮不張，從而引起嚴(yán)重通氣/血流比例失調(diào)、肺內(nèi)分流和彌散障礙，導(dǎo)致ARDS[10]；另一方面腸道炎癥反應(yīng)及菌群移位，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，也可以進(jìn)入肺毛細(xì)血管網(wǎng)激活炎癥反應(yīng)，亦可使WBC 或NLR 升高，導(dǎo)致低血容量休克，促進(jìn)肺毛細(xì)血管和肺泡產(chǎn)生缺氧性損傷等，最終形成ARDS[11-12]。當(dāng)NLR＞15.43 或WBC＞17.05×109個/L，NLR、WBC 預(yù)測AP 并發(fā)ARDS 的敏感性和特異性分別為72.2%、93.3%及72.2%、92.0%。

在NLR 和WBC 兩項指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測試驗中，串聯(lián)試驗預(yù)測AP 并發(fā)ARDS 的特異性高達(dá)100%，并聯(lián)試驗的敏感性可達(dá)88.9%，可見應(yīng)用兩項指標(biāo)聯(lián)合分析可進(jìn)一步提高對早期預(yù)測急性胰腺炎并發(fā)ARDS 的特異性和敏感性，對預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS 具有更高的價值。并聯(lián)試驗可提高檢測的敏感性，主要針對AP 并發(fā)ARDS 的早期預(yù)測，而高特異性的串聯(lián)試驗可應(yīng)用于疑似AP 并發(fā)ARDS 患者的確診。NLR、WBC兩者聯(lián)合檢測起到互補(bǔ)作用，實(shí)際應(yīng)用中根據(jù)不同的情況選擇不同的組合，可大大提高檢測的準(zhǔn)確度，對AP 并發(fā)ARDS 的早期預(yù)測起到重要作用。當(dāng)NLR＞ 15.43、WBC＞17.05×109個/L 及兩項指標(biāo)串聯(lián)、并聯(lián)預(yù)測AP 是否并發(fā)ARDS 的均＞0.7，也印證了具有較高的預(yù)測效能。