81例皮下埋植劑依托孕烯使用后臨床分析

王玉楣，車(chē)映

皮下埋植劑是一種長(zhǎng)效、安全和可逆的避孕方法，其植入皮下后可以通過(guò)長(zhǎng)期恒定緩慢的釋放低劑量避孕甾體激素于血液中來(lái)改變女性體內(nèi)激素平衡，抑制排卵、改變宮頸黏液性狀使精子不易穿過(guò)和（或）阻止孕卵著床等作用于生殖過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)而達(dá)到避孕目的。自20世紀(jì)80年代臨床推廣應(yīng)用以來(lái)獲得了顯著的避孕效果，特別適用于不愿意或者不適合放置宮內(nèi)節(jié)育器或含雌激素類(lèi)避孕藥的婦女[1]。我國(guó)于2012年上市的皮下埋植劑依伴儂（Implanon，依托孕烯植入劑）是由歐加農(nóng)公司研制的單根型皮下埋植劑，是美國(guó)等國(guó)家目前唯一使用的皮下埋植避孕劑，1次埋植可以有效使用3年。由于不影響哺乳，不受子宮環(huán)境因素的影響，所以適用人群范圍廣，經(jīng)過(guò)這些年的宣傳推廣，選用率有所提高，但是使用的滿意度及堅(jiān)持使用情況不佳。為了探討影響皮下埋植劑依托孕烯使用的因素，本研究收集2017年1月—2018年9月于我院計(jì)劃生育科自愿要求放置或取出皮下埋植劑的81例患者的臨床資料，分析皮下埋植劑放置時(shí)機(jī)、放置原因、放置后出現(xiàn)的月經(jīng)改變不良反應(yīng)以及處理效果與目前是否在用的關(guān)系，進(jìn)而為推廣皮下埋植劑的使用提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年1月—2018年9月于我院計(jì)劃生育科就診，自愿要求放置或取出皮下埋植劑依托孕烯（依伴儂）的81例患者臨床資料?；颊吣挲g23～48歲，平均（35.90±5.87）歲；孕次0～6次，中位孕次為3次；產(chǎn)次0～3次，中位產(chǎn)次為1次。放置時(shí)機(jī)：哺乳期放置10例，子宮腺肌病促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）治療后放置11例，常規(guī)月經(jīng)第1～5天放置60例。放置原因：?jiǎn)渭儽茉?0例，避孕同時(shí)緩解子宮腺肌病痛經(jīng)癥狀21例。

1.2 皮下埋植劑放置方法 放置或取出皮下埋植劑的手術(shù)方法按照《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范計(jì)劃生育學(xué)分冊(cè)》[2]，由培訓(xùn)合格的手術(shù)醫(yī)師操作。術(shù)前排除手術(shù)禁忌證，放置前醫(yī)師詳細(xì)告知皮下埋植劑放置之后可能出現(xiàn)月經(jīng)改變甚至閉經(jīng)，可能發(fā)生體質(zhì)量變化等不良反應(yīng)，但不會(huì)影響身體健康，患者簽署手術(shù)知情同意書(shū)，術(shù)后自行記錄月經(jīng)卡。取出者囑術(shù)后盡快落實(shí)避孕措施。

2018年12月集中電話隨訪，詢問(wèn)放置后避孕效果、是否出現(xiàn)和皮下埋植劑相關(guān)的不良反應(yīng)包括月經(jīng)改變，體質(zhì)量改變，情緒改變，性欲改變，皮疹其他相關(guān)癥狀以及后續(xù)處理方法，目前皮下埋植劑在用狀態(tài)，子宮腺肌病患者痛經(jīng)緩解效果，取出者后續(xù)避孕方法，在用者預(yù)計(jì)到期后再選用意愿。1.3 觀察指標(biāo) ①月經(jīng)改變采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2010年正式接受的月經(jīng)新分類(lèi)系統(tǒng)，分為閉經(jīng)（6個(gè)月無(wú)出血）、月經(jīng)稀發(fā)（月經(jīng)周期＞38 d，但≤6個(gè)月）、月經(jīng)頻發(fā)（月經(jīng)周期＜24 d）、出血不規(guī)則（包括月經(jīng)淋漓不盡和不規(guī)則出血）以及出血期延長(zhǎng)（出血和/或滴血＞8 d沒(méi)有減少趨勢(shì)）共5類(lèi)進(jìn)行分析[3]。②放置后增重以體質(zhì)量增加≥2.5 kg為標(biāo)準(zhǔn)，放置后減重以體質(zhì)量較放置前減輕1.5 kg為標(biāo)準(zhǔn)。③記錄放置后月經(jīng)規(guī)律改變的藥物治療名稱治療時(shí)間、治療后效果評(píng)價(jià)（以原有癥狀好轉(zhuǎn)不影響生活為有效，以癥狀無(wú)改善或癥狀仍不能忍受為無(wú)效）。④取出者記錄后續(xù)采用的避孕方法，在用者預(yù)計(jì)到期后再選用意愿。⑤分析放置時(shí)間長(zhǎng)短與放置后出現(xiàn)閉經(jīng)、不規(guī)則陰道出血的關(guān)系；分析皮下埋植劑放置時(shí)機(jī)、放置目的、放置后出現(xiàn)的月經(jīng)改變不良反應(yīng)以及對(duì)癥處理效果、放置后發(fā)胖與否等因素與目前皮下埋植劑是否在用的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)、n≥40，1≤T＜5，采用連續(xù)校正、n＜40，采用確切概率法。所有檢驗(yàn)均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放置皮下埋植劑后一般癥狀概述 81例患者中，在月經(jīng)改變方面主訴最集中，出現(xiàn)閉經(jīng)20例，月經(jīng)稀發(fā)11例，月經(jīng)頻發(fā)2例，不規(guī)則出血37例，出血期延長(zhǎng)8例，其余3例月經(jīng)如常；在體質(zhì)量改變方面，49例體質(zhì)量無(wú)明顯變化，29例不同程度增重，3例減重；其他不良反應(yīng)包括情緒嚴(yán)重波動(dòng)9例，自覺(jué)嚴(yán)重乏力6例，皮疹10例，心慌4例，乳房脹痛3例，頭痛1例，無(wú)性欲1例，其余47例無(wú)明顯其他不良反應(yīng)。針對(duì)月經(jīng)改變的治療包括使用止血藥物、米非司酮、短效口服避孕藥、GnRHa、艾灸等。

在放置皮下埋植劑避孕同時(shí)為改善子宮腺肌病痛經(jīng)癥狀的21例患者中，痛經(jīng)明顯改善16例，其中因月經(jīng)改變不能耐受取出3例；痛經(jīng)無(wú)明顯改善5例，其中續(xù)用4例，1例取出并行子宮切除術(shù)。

截至調(diào)查時(shí)間點(diǎn)，共有17例已取出皮下埋植劑，其中閉經(jīng)3例，月經(jīng)頻發(fā)2例，不規(guī)則出血6例，出血期延長(zhǎng)2例，治療痛經(jīng)無(wú)明顯改善1例，情緒嚴(yán)重波動(dòng)3例。

所有17例提前終止使用者除1例子宮切除外，采用避孕套避孕9例，改放宮內(nèi)節(jié)育器2例，口服短效避孕藥1例，余4例暫無(wú)避孕措施。在用者明確到期后有續(xù)用意愿者5例。

2.2 放置皮下埋植劑后出現(xiàn)閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血者的一般情況比較 放置皮下埋植劑后出現(xiàn)閉經(jīng)者20例，年齡25～48歲，孕次1～6次，產(chǎn)次0～3次，放置時(shí)間3～36個(gè)月。出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血者37例，年齡24～47歲，孕次0～5次，產(chǎn)次0～3次，放置時(shí)間1～30個(gè)月。閉經(jīng)者的孕次高于不規(guī)則出血者（P＜0.05），而2組年齡、產(chǎn)次及放置時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 放置皮下埋植劑不同月經(jīng)改變者的一般情況的比較

2.3 取出組與在用組使用皮下埋植劑的情況比較 2組在放置原因、月經(jīng)改變是否選擇用藥治療、放置皮下埋植劑后是否增重方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；取出組的放置皮下埋植劑后月經(jīng)改變者用藥治療有效率低于在用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 皮下埋植劑取出組與在用組使用皮下埋植劑后的情況比較 例（%）

2.4 截至調(diào)查時(shí)間點(diǎn)不同皮下埋植劑使用目的者放置時(shí)間分布情況 避孕或同時(shí)緩解子宮腺肌病痛經(jīng)癥狀者皮下埋植劑的持續(xù)放置時(shí)間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.517，P=0.472），見(jiàn)表3。避孕組平均持續(xù)放置時(shí)間為（10.82±7.08）個(gè)月，緩解痛經(jīng)組為（13.05±5.01）個(gè)月，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.329，P=0.188）。

表3 皮下埋植劑已持續(xù)放置時(shí)間的分布情況比較（例）

3 討論

3.1 皮下埋植劑依托孕烯的適用人群分析 皮下埋植劑依托孕烯作為一種單孕激素制劑，推薦18～45歲女性使用，相比口服避孕藥，其優(yōu)點(diǎn)為一次埋植多年有效，不用擔(dān)心漏服影響避孕效果；釋放的激素劑量小，穩(wěn)定性高；對(duì)一些不適合使用雌激素的婦女，例如年齡＞35歲頻繁吸煙的女性由于發(fā)生心血管疾病和血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于年輕女性，所以使用含單純?cè)屑に氐钠は侣裰矂┌踩愿撸幌啾扔诒茉刑谆驓⒕珓?，皮下埋植劑不需要每次使用；相比于宮內(nèi)節(jié)育器，不需要擔(dān)心節(jié)育器位置異常或帶器妊娠[1]。哺乳期婦女使用依托孕烯時(shí)，對(duì)乳汁及嬰幼兒發(fā)育均無(wú)不良影響。有研究顯示，產(chǎn)后28～56 d采用依托孕烯皮下埋植劑避孕不影響哺乳婦女的乳汁分泌總量及乳汁的蛋白質(zhì)總量、乳糖蛋白含量；隨訪3年，嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育不受干擾，與常用非激素類(lèi)避孕方法相比，嬰兒的身長(zhǎng)、頭圍和體質(zhì)量無(wú)顯著差異[4]。在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)依托孕烯還可以應(yīng)用于子宮腺肌病患者，在避孕的同時(shí)不僅可以改善痛經(jīng)癥狀，還可以緩解經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)癥狀[5]，還有文獻(xiàn)報(bào)道，有痛經(jīng)史者，在皮下埋置依托孕烯后，85%以上的患者痛經(jīng)減弱或消失[6]。本研究納入的研究對(duì)象中既有以單純避孕為目的者，也有患有子宮腺肌病需要同時(shí)緩解痛經(jīng)癥狀者，放置時(shí)也有正處在哺乳期的婦女，說(shuō)明依托孕烯的適用范圍比普通的避孕方法廣，禁忌證少，是比較理想的避孕選擇，但是在實(shí)際使用過(guò)程中卻有部分使用者由于發(fā)生月經(jīng)改變，不能耐受而提前終止使用，發(fā)生月經(jīng)改變的原因需要探討。

3.2 影響皮下埋植劑持續(xù)使用的因素分析 月經(jīng)規(guī)律的改變是此類(lèi)型避孕方法使用中經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，也是導(dǎo)致停用的常見(jiàn)原因[4]。本研究中，月經(jīng)改變方面主訴最集中，而出現(xiàn)閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血是發(fā)生率最高的月經(jīng)改變癥狀，分別為20例（24.69%）和37例（45.68%），但是2組持續(xù)放置時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明皮下埋植劑放置后對(duì)月經(jīng)出血模式的改變隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)而趨向固定。做好術(shù)前宣教工作，充分告知患者皮下埋植劑對(duì)月經(jīng)的影響、可以采用的對(duì)癥處理方法，能增強(qiáng)患者延長(zhǎng)使用時(shí)間的信心。本研究發(fā)現(xiàn)，不論選擇皮下埋植劑的目的是避孕還是同時(shí)緩解子宮腺肌病痛經(jīng)癥狀、抑或月經(jīng)改變是否采用藥物治療都與是否提前終止使用皮下埋植劑關(guān)系不大，與皮下埋植劑取出或續(xù)用有關(guān)的是月經(jīng)模式改變后采用的處理方法是否有效，治療效果有效與否在取出組與續(xù)用組間比較差異顯著，說(shuō)明皮下埋植劑放置后的月經(jīng)改變可能影響皮下埋植劑使用者的體驗(yàn)，治療的有效性直接影響對(duì)皮下埋植劑繼續(xù)放置的意愿。

很多臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者使用依托孕烯皮下埋植避孕劑后體質(zhì)量有所增加，但因體質(zhì)量增加而要求取出單根皮下埋植避孕劑的育齡婦女并不多[7]。本研究中，取出皮下埋植劑組與在用皮下埋植劑組在體質(zhì)量改變方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也說(shuō)明體質(zhì)量變化與提前終止使用皮下埋植劑關(guān)系不大。

本研究還發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)改善與否與皮下埋植劑是否續(xù)用沒(méi)有必然聯(lián)系，有的患者痛經(jīng)癥狀改善但因月經(jīng)改變不能耐受而取出，也有患者痛經(jīng)癥狀沒(méi)有明顯改善仍在續(xù)用；不同使用目的皮下埋植劑持續(xù)放置的時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也說(shuō)明沒(méi)有出現(xiàn)為了緩解子宮腺肌病痛經(jīng)而放置者依從性更高的現(xiàn)象。放置皮下埋植劑后痛經(jīng)癥狀沒(méi)有全部緩解，1例患者采用子宮切除的方式，同時(shí)說(shuō)明皮下埋植劑對(duì)于改善子宮腺肌病痛經(jīng)的作用存在全身用藥到達(dá)子宮局部效果的差異以及治療效果存在個(gè)體差異。

3.3 如何充分發(fā)揮皮下埋植劑的優(yōu)勢(shì) 針對(duì)皮下埋植劑放置后最普遍出現(xiàn)的月經(jīng)模式改變，特別是不規(guī)則出血的發(fā)生，被調(diào)查者通常采用對(duì)癥的止血藥物治療或者孕激素拮抗劑米非司酮治療，有研究認(rèn)為長(zhǎng)效皮下埋植避孕劑引起婦女陰道異常出血與子宮內(nèi)膜小血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損以及影響血小板的黏附和凝集功能有關(guān)，同時(shí)使用者子宮內(nèi)膜有較多淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)也會(huì)導(dǎo)致陰道異常出血[8]，但是具體出血機(jī)制仍不明確，多采用對(duì)癥治療為主。另外部分患者放置后會(huì)出現(xiàn)與激素相關(guān)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、體質(zhì)量增加、情緒改變、痤瘡等[4]，往往被忽視，然而患者使用后的總體體驗(yàn)是否良好也與是否選擇繼續(xù)使用關(guān)系密切。本研究還發(fā)現(xiàn)，提前終止使用皮下埋植劑者后續(xù)的避孕措施仍以避孕套為主，但避孕套由于不能堅(jiān)持正確使用而失敗率較高，為（18～21）/100婦女年，不能滿足婦女采用高效避孕方法預(yù)防意外妊娠的要求，因此不宜將避孕套作為首選的避孕方法[9]。如何在術(shù)前充分告知放置皮下埋植劑避孕后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及處理方法，針對(duì)緩解子宮腺肌病痛經(jīng)癥狀的使用者，告知癥狀緩解可能同時(shí)伴隨的不良反應(yīng)，同時(shí)積極尋找和皮下埋植劑放置后出現(xiàn)的不良反應(yīng)相關(guān)的機(jī)制，并尋找更有效的處理方法，可能對(duì)提高皮下埋植劑的使用率及續(xù)用率有很大的幫助。

總之，皮下埋植劑作為一種高效的長(zhǎng)效可逆避孕方法，由于其適用范圍廣，禁忌證少，應(yīng)在保護(hù)婦女生殖健康方面發(fā)揮促進(jìn)作用，但是包括使用后月經(jīng)規(guī)律改變等不良反應(yīng)，影響了婦女們對(duì)放置皮下埋植劑的正確認(rèn)識(shí)和接受程度，尋找皮下埋植劑引起不良反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制及處理方法，才能發(fā)揮皮下埋植劑的最大效應(yīng)，減少非意愿妊娠及重復(fù)人工流產(chǎn)的發(fā)生，同時(shí)兼具緩解子宮腺肌病痛經(jīng)的作用。