阿立哌唑治療自閉癥譜系障礙共患行為問題的臨床分析*

邱繼紅，王敏建，蔣國(guó)慶

(重慶市精神衛(wèi)生中心兒童青少年精神醫(yī)學(xué)教研室 401147)

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)又稱孤獨(dú)癥譜系障礙，是一種常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，于兒童發(fā)育早期起病，主要臨床表現(xiàn)為社會(huì)交流和互動(dòng)方面存在持續(xù)性的缺陷，受限的、重復(fù)的行為模式、興趣或活動(dòng)[1]。ASD常合并易激惹、多動(dòng)、沖動(dòng)等行為問題，嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能，且預(yù)后不良[2]。阿立哌唑是新型抗精神病藥，2009年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療6～17歲孤獨(dú)癥患者的易激惹癥狀[3]，近幾年國(guó)內(nèi)很多學(xué)者在臨床中嘗試用阿立哌唑治療ASD患者共患行為問題。本文收集了20例患者資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年5月至2018年6月在重慶市精神衛(wèi)生中心確診的ASD共患嚴(yán)重行為問題者20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～12歲；(2)符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-5)關(guān)于ASD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)合并注意缺陷、多動(dòng)、沖動(dòng)、攻擊、自傷行為、易激惹、睡眠障礙等癥狀影響特教訓(xùn)練或者影響融合教育者，對(duì)其社會(huì)功能影響較大者；(4)既往從未使用任何抗精神病藥物治療者；(5)對(duì)韋氏智力測(cè)評(píng)合作且總分大于或等于70分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有癲癇發(fā)作者，腦電圖有癇性放電者；(2)重大心肝腎疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病等患者；(3)共患注意缺陷多動(dòng)障礙、抑郁障礙、雙相障礙和精神分裂癥等重大精神疾病患者。醫(yī)生告知患者監(jiān)護(hù)人患者有使用抗精神病藥物的指征，但國(guó)內(nèi)阿立哌唑系超適應(yīng)證用藥，所有患者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書決定使用阿立哌唑治療。最終隨訪8周資料完整者20例。本研究通過重慶市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方案 采用自身前后對(duì)照研究；治療藥物：阿立哌唑片(浙江大冢制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061304)。所有患者繼續(xù)正在進(jìn)行的特殊教育訓(xùn)練或者融合教育。

1.2.2評(píng)定量表 治療前和治療后第8周采用臨床療效總評(píng)價(jià)量表(clinical global impression，CGI)、孤獨(dú)癥治療評(píng)估量表(autism treatment evaluation checklist，ATEC)和CONNER父母評(píng)定量表評(píng)定療效，治療后第1、4、8周共3次采用副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale,TESS)評(píng)定藥物副作用。所有量表由兒童精神科副主任醫(yī)師及以上職稱醫(yī)生采用盲法評(píng)定。(1)CGI：本研究采用CGI中的病情嚴(yán)重程度分量表(severity of illness，SI)評(píng)定病情嚴(yán)重程度，療效總評(píng)分量表(global improvement,GI)評(píng)定療效，SI與GI均采用8級(jí)評(píng)分法(0～7分)。SI分級(jí)：0分為無病，1分為基本無病，2分為極輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重；GI分級(jí)：0分為未評(píng)，1分為顯著進(jìn)步，2分為進(jìn)步，3分為稍進(jìn)步，4分為無變化，5分為稍惡化，6分為惡化，7分為嚴(yán)重惡化。(2)ATEC[4]：由BEMARD和STEPHEN編制，用于評(píng)估孤獨(dú)癥康復(fù)治療的效果，共有77個(gè)項(xiàng)目，歸納為4個(gè)分量表，Ⅰ為言語(yǔ)/語(yǔ)言/交流，Ⅱ?yàn)樯缃?，Ⅲ為感覺/認(rèn)知/意識(shí)，Ⅳ為健康/軀體/行為。第Ⅰ、Ⅲ分量表按2、1、0反向評(píng)分，每級(jí)評(píng)分意義依次為“無、偶爾、經(jīng)?！保坏冖蚍至勘戆?、1、2正向計(jì)分，每級(jí)評(píng)分意義依次為“無、偶爾、經(jīng)常”；第Ⅳ分量表按0、1、2、3正向計(jì)分，每級(jí)評(píng)分意義依次為“無、輕、中、重”。(3)CONNER父母評(píng)定量表：用于評(píng)估3～17歲兒童行為問題；量表共48個(gè)條目，由父親或母親填寫，每條目按0～3的4級(jí)評(píng)分，每級(jí)評(píng)分意義依次為“無、稍有、相當(dāng)多、很多”，本研究采用多動(dòng)、多動(dòng)-沖動(dòng)兩個(gè)因子輔助評(píng)定療效。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前行腦電圖監(jiān)測(cè)，排除癲癇樣放電患者。治療前測(cè)體質(zhì)量，并行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能和血糖等檢查，于治療8周后復(fù)查上述項(xiàng)目。

2 結(jié) 果

2.1患兒一般情況 收集堅(jiān)持隨訪8周病例資料完整者20例，其中男性患兒17例、女性患兒3例；年齡最小6.0歲，最大12.0歲，平均(9.00±3.15)歲。

2.2治療前后患兒各量表評(píng)分比較 與治療前比較，治療后8周患兒SI評(píng)分、ATEC總分及其行為、感知項(xiàng)評(píng)分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前后ATEC語(yǔ)言和社交項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后8周CONNER父母評(píng)定量表的多動(dòng)和多動(dòng)-沖動(dòng)評(píng)分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后患兒各量表評(píng)分比較分)

2.3藥物劑量及安全性評(píng)價(jià) 20例患兒起始劑量1.25～5.00 mg/d，每3～5天根據(jù)病情調(diào)整劑量，最低劑量2.50 mg/d，最高劑量20.00 mg/d，平均治療劑量(8.50±3.25)mg/d。4例于加量過程中出現(xiàn)輕度鎮(zhèn)靜作用，未做特殊處理后自行緩解；2例加量過程中出現(xiàn)流涎反應(yīng)，緩慢加量未予特殊處理自行好轉(zhuǎn)；3例于10～20 mg/d出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，加用苯海索片后緩解；3例加量過程中出現(xiàn)易激惹加重，減量后癥狀緩解。20例8周內(nèi)體質(zhì)量無明顯具有臨床意義的變化。心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功和血糖未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的異常。

3 討 論

ASD是近年來兒童神經(jīng)精神領(lǐng)域高度關(guān)注的疾病，2013年5月美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》出版，與既往的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，核心癥狀為社會(huì)交往障礙和刻板重復(fù)行為及興趣愛好，并不再?gòu)?qiáng)調(diào)語(yǔ)言發(fā)育障礙[1]，目前ASD檢出率約1%，我國(guó)部分省市報(bào)道檢出率與1%接近。隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化和對(duì)該病認(rèn)識(shí)程度的提高，越來越多ASD會(huì)被診斷出來[5]。對(duì)于ASD的治療以早期特教訓(xùn)練為主，缺乏針對(duì)核心癥狀的藥物，部分治療核心癥狀的藥物尚在實(shí)驗(yàn)中[6]。70%的ASD患者可能有一種共病的精神障礙，40%的患者可能有兩種或多種共病的精神障礙，以至于臨床上隨著ASD患者年齡增長(zhǎng)，其使用藥物的概率逐漸增加[7]。美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)利培酮、阿立哌唑用于治療兒童ASD共患的行為問題。目前，國(guó)內(nèi)外認(rèn)為利培酮能很好地控制ASD患者的行為問題，但利培酮所致食欲增加、體質(zhì)量增加和潛在的內(nèi)分泌影響給臨床工作造成很大的困難。有研究觀察了147例3～19歲ASD患者，肯定了利培酮的療效，但也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用利培酮可能對(duì)內(nèi)分泌產(chǎn)生影響，提出藥物治療是ASD綜合治療的一部分，用藥之前需要詳細(xì)評(píng)估用藥的利弊[8]。因此，尋求一種新的抗精神病藥治療ASD有很大的臨床意義[9]。

阿立哌唑是一種多巴胺D2受體和5-羥色胺1A(5-HT1A)受體的部分激動(dòng)劑，能夠調(diào)節(jié)這些受體阻斷的程度，被喻為多巴胺受體的平衡劑，用于治療多種兒童精神疾病[10-11]。本研究CGI結(jié)果顯示：阿立哌唑治療第8周較治療前有明顯改善，說明服用阿立哌唑能有效改善ASD的共患行為問題。ATEC結(jié)果顯示，治療第8周與治療前相比總分、感知項(xiàng)和行為項(xiàng)評(píng)分均降低；CONNER父母評(píng)定量表顯示，治療第8周多動(dòng)和多動(dòng)-沖動(dòng)評(píng)分較治療前降低；而ATEC語(yǔ)言項(xiàng)和社交項(xiàng)評(píng)分治療前后無明顯差異，說明阿立哌唑治療8周并不能明顯改善ASD患者的語(yǔ)言和社會(huì)交往能力，這也提示臨床醫(yī)生改善ASD的核心癥狀必須以早期特殊教育訓(xùn)練為主。因智力障礙患者本身行為問題較多，所以臨床中收集患者均選擇智商正常者進(jìn)行研究。國(guó)外學(xué)者對(duì)阿立哌唑治療ASD進(jìn)行了多項(xiàng)研究，均發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能有效改善ASD的共患行為問題[12-13]。本研究亦顯示了阿立哌唑改善ASD共患行為問題的療效。本研究患者平均治療劑量為(8.50±3.25)mg/d，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的常用劑量相當(dāng)[14-15]，副作用主要為輕微鎮(zhèn)靜、錐體外系副作用和流涎。阿立哌唑治療成人精神分裂癥中出現(xiàn)流涎的概率很小，可與兒童年齡相關(guān)，目前尚無其他報(bào)道，需要增大樣本量進(jìn)行觀察。

綜上所述，本研究通過小樣本隨訪8周發(fā)現(xiàn)阿立哌唑治療ASD的共患行為問題療效確切，安全性高，值得臨床推廣。但本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，且只做治療前后的對(duì)照研究，未做安慰劑對(duì)照研究，存在一定局限性，尚需進(jìn)行大樣本量多中心隊(duì)列研究以提供更多的臨床依據(jù)。