加減桂枝湯防治卡培他濱相關性手足綜合征的臨床研究*

周映伽，沈紅梅，黃 杰，趙瑞蓮

(昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合腫瘤臨床研究中心 650106)

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，因其使用方便、療效高、耐受性好，目前已廣泛應用于消化道、乳腺和頭頸部腫瘤的治療[1]。手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)是其較獨特的不良反應，為劑量限制性毒性之一。目前多數(shù)學者認為，HFS是一種局部的炎性反應，可能與環(huán)氧合酶-2(COX-2)過表達有關[2]。根據(jù)卡培他濱所致HFS的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)辨證當屬氣血虧虛、營衛(wèi)失和、血行澀滯、筋脈失養(yǎng)所致?；谝陨喜C，筆者提出“調(diào)和氣血、活血通絡”的外治法，研制出中藥復方加減桂枝湯。自2008年以來，將加減桂枝湯長期用于臨床，防治因卡培他濱化療所致的HFS，取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年11月至2017年5月在本院住院接受含卡培他濱方案化療的惡性腫瘤患者80例。納入標準：(1)經(jīng)病理或細胞學確診的惡性腫瘤，準備接受含卡培他濱方案化療的患者；(2)中醫(yī)辨證為氣血虧虛、血滯筋脈的患者；(3)一般情況良好，生存質(zhì)量卡氏評分(KPS)≥70分；(4)年齡18～75歲；(5)預計生存時間6個月以上；(6)無嚴重局部感染。排除標準：(1)存在皮疹、皮膚潰瘍、出血等手足皮膚病變者；(2)皮膚對中藥過敏者；(3)出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀，或因其他系統(tǒng)性疾病導致神經(jīng)系統(tǒng)病變者。研究采用隨機分組、非盲對照，按隨機數(shù)字表法，將入組患者分為觀察組和對照組，各40例。研究過程中，對照組有1例患者因治療方案改變而退出試驗，未納入研究，后補充1例患者，總病例數(shù)仍為80例。觀察組男17例、女23例，平均年齡(54.60±8.67)歲，其中結腸癌23例、直腸癌6例、胃癌3例、乳腺癌8例；對照組男22例、女18例，平均年齡(55.50±9.11)歲，其中結腸癌24例、直腸癌8例、胃癌1例、乳腺癌7例。兩組患者性別、年齡、病種分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 觀察組：在化療開始時同期外用加減桂枝湯。加減桂枝湯由桂枝、白芍、羌活、獨活、連翹、丹參、甘草7味藥組成(中藥均購自本院中藥房)。上藥各等份研末混勻，每次用量為70 g，用沸水2 000 mL浸泡后自然冷卻至35～37 ℃制成藥液，患者將雙手足浸泡入藥液中，每次浸泡20 min，每天早晚各1次。對照組：在化療開始時同期外用維生素B6軟膏(天津藥業(yè)集團有限公司，批號：國藥準字H12021012)適量外涂雙手足皮膚，每天早晚各1次。21 d為1個周期。兩組均觀察2個周期。

1.2.2觀察指標 觀察兩組病例HFS的發(fā)生率，分別在化療前、中、后記錄HFS的發(fā)生時間及分級，比較兩組患者HFS的發(fā)生率。HFS的毒性分級根據(jù)加拿大國立癌癥研究所臨床試驗研究組(CTG)標準：Ⅰ度，麻木，感覺遲鈍或感覺異常，無痛性腫脹和(或)紅斑，不影響日常生活；Ⅱ度，痛性腫脹和(或)紅斑，影響日常生活；Ⅲ度，濕性脫屑，潰瘍，水泡和(或)疼痛，無法進行日常生活。分別于化療前、中、后檢測患者外周血COX-2水平，觀察COX-2表達與HFS發(fā)生的相關性。分別在治療前后觀察比較兩組患者皮膚生活質(zhì)量情況，采用皮膚病生活質(zhì)量指標(dermatology life quality index，DLQI)中文簡體版評價。

2 結 果

2.1兩組患者化療期間HFS發(fā)生情況比較 化療前，兩組均無患者發(fā)生HFS?；熃Y束后(第48天)，對照組有17例患者出現(xiàn)了HFS，HFS發(fā)生的平均時間為(11.59±9.50)d；觀察組有6例患者出現(xiàn)了HFS，HFS發(fā)生的平均時間為(15.17±6.65)d。對照組HFS發(fā)生率為42.5%，觀察組HFS發(fā)生率為15.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經(jīng)秩和檢驗，化療結束后觀察組HFS分度情況優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組化療后HFS分度情況比較[n=40，n(%)]

2.2兩組患者化療期間COX-2水平比較 與化療前比較，對照組化療后血清COX-2水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組化療前、化療第21、42天血清COX-2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；熐?，兩組患者血清COX-2水平無明顯差異(P>0.05)；化療第21、42天，對照組血清COX-2水平均高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者化療期間COX-2水平比較

*：P<0.01，與同組化療前比較

2.3兩組患者化療前后皮膚生活質(zhì)量比較 化療后，觀察組DLQI評分穩(wěn)定比例高于對照組，對照組DLQI評分增加比例高于觀察組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者化療前后皮膚生活質(zhì)量比較[n=40，n(%)]

2.4不良反應 兩組患者均無明顯發(fā)熱、藥物過敏等不良反應發(fā)生。

3 討 論

HFS又稱為掌跖感覺喪失性紅斑，臨床主要表現(xiàn)為指/趾熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活[3]。多種化療藥物可引起HFS，而卡培他濱所致HFS尤為嚴重，HFS的發(fā)生往往導致卡培他濱減量或停藥，從而影響患者的療效?？ㄅ嗨麨I引起HFS的確切機制尚不清楚[4]，一種觀點認為皮膚的胸苷磷酸化酶(TP)高表達和二氫嘧啶脫氫酶(DPD)低表達，可能導致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積[5-6]，造成HFS發(fā)生率的提高；另一種觀點認為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，這些部位卡培他濱的排出可能是造成HFS的原因。此外，還有觀點認為HFS的發(fā)生與患者體內(nèi)維生素B6的缺乏有關，維生素B6缺乏可導致周圍神經(jīng)病變[7]，臨床上可表現(xiàn)為雙側遠端肢體皮疹、麻木、疼痛等癥狀。因此，有學者對口服卡培他濱化療的患者采取口服補充維生素B6的方法防治HFS，取得了較好的療效，認為可在臨床進一步推廣[8-9]。本研究對照組選擇維生素B6作為對照藥物，考慮到觀察組采用中醫(yī)外治法，為使兩組患者的治療方法盡量一致，對照組選用了維生素B6軟膏外涂的治療方法。

HFS的發(fā)病機制尚未完全清楚，目前多數(shù)學者認為，HFS是一種局部的炎性反應，可能和COX-2過表達有關。COX-2正常情況下僅在個別器官如腦和腎臟有低水平表達，在病理狀態(tài)下，COX-2的表達水平明顯增高，而抗炎細胞因子及糖皮質(zhì)激素則可抑制COX-2產(chǎn)生[10]，充分說明COX-2可作為炎性反應的介導因素。目前臨床上對于HFS尚無公認的標準防治措施。由于HFS是一種炎性反應，可直接或間接地由卡培他濱或其代謝產(chǎn)物觸發(fā)。而COX-2作為炎性反應的介導因素，在炎性反應及HFS的發(fā)展中起著重要作用。由于桂枝湯具有抑制炎性細胞因子活性和降低炎性介質(zhì)水平的作用，可用于治療關節(jié)炎、胰腺炎等，基于HFS同樣是一種局部的炎性反應，故本研究利用中藥加減桂枝湯對卡培他濱相關HFS進行防治。

中醫(yī)學認為本病屬“痹證”范疇，風、寒、濕三氣雜至合而為痹，再結合化療患者存在氣血瘀滯之因，因此考慮HFS因氣血虧虛、營衛(wèi)失和、血行澀滯、筋脈失養(yǎng)所致，基于以上病機，筆者提出“調(diào)和氣血、活血通絡”的外治法，臨證選用桂枝湯加減治療取得了較好的療效。桂枝湯出自《傷寒論》，以治療太陽中風證為專功，由于其外能解表祛邪，內(nèi)能調(diào)和營衛(wèi)、氣血、陰陽，因而被醫(yī)家廣泛應用。方中桂枝辛溫發(fā)散，能溫通血脈，散寒止痛；白芍能夠緩急止痛；生姜能夠協(xié)助桂枝發(fā)揮溫通作用；紅棗、甘草和白芍酸甘緩急。全方既可調(diào)補氣血，又可溫通血脈，以至“榮而不痛”“通而不痛”?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，桂枝湯能升高小鼠腸黏膜免疫系統(tǒng)中CD4+T淋巴細胞及分泌型IgA(SIgA)數(shù)量，增強痹證小鼠腸道黏膜免疫功能，從而誘導免疫耐受和免疫抑制，因此有學者認為桂枝湯對免疫的雙向調(diào)節(jié)和降低毛細血管通透性等抗炎藥理也許就是其“榮而不痛”“通而不痛”的現(xiàn)代機制。基于以上病機，本課題選用桂枝湯為主方，并在此基礎上加用善治上部痹痛的羌活及善治下部痹痛的獨活，加用“瘡家圣藥”連翹及具活血通絡功效的丹參，因需研粉外用，去原方中生姜及大棗。諸藥配合以達調(diào)和氣血、活血通絡的功效。

通過外用加減桂枝湯防治卡培他濱相關HFS的臨床研究發(fā)現(xiàn)，外用中藥加減桂枝湯配合卡培他濱化療可降低HFS的發(fā)生率及發(fā)病程度，可減輕患者的局部皮膚損傷癥狀，使化療得以順利進行。卡培他濱的臨床試驗報道中，HFS的發(fā)生率為27%～76%，2級或以上HFS的發(fā)生率為9%～30%，DLQI得分越高，生活質(zhì)量(QOL)損傷越大[11]。有學者從基因角度進行研究，發(fā)現(xiàn)CDA rs2072671 AA基因型、rs11075646基因型、DPYD rs75267292 G基因型、CES1 rs3217164 del C 等位點基因突變的患者更易發(fā)生Ⅱ級或以上HFS[12-16]。通過研究發(fā)現(xiàn)，COX-2水平與HFS的發(fā)生呈正相關，由于對COX-2與HFS相關性的研究較少，目前的研究僅停留在推測、假說階段。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期應用調(diào)和氣血、活血通絡之加減桂枝湯對于防治卡培他濱相關HFS的療效確切，值得臨床推廣。但是，本研究僅停留在對患者外周血中COX-2水平的檢測來推測與炎性反應的關系，若能夠取患者局部皮膚組織進行COX-2水平檢測，其臨床意義更有說服力。將進一步開展動物實驗，從分子病理水平研究中藥加減桂枝湯的作用機制。