罕見的息肉病-Cronkhite-Canada綜合征

陳 鑫, 李變霞, 朱蘭平, 馬 雙, 趙經(jīng)文, 仲威龍, 王邦茂

陳鑫, 李變霞, 朱蘭平, 馬雙, 趙經(jīng)文, 仲威龍, 王邦茂, 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化科 天津市 300052

核心提要: Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome, CCS)是一組病因不明的以外胚層異常改變和胃腸道黏膜彌漫性息肉為主要臨床特征的罕見病, 通過對CCS可能病因、臨床表現(xiàn)、內鏡特點以及治療方案進行綜述, 以提高臨床醫(yī)生對本病的認識, 并進一步探索該疾病的病因和治療方法.

0 引言

Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome,CCS)由Cronkhite和Canada于1955年首次報道[1], 是一組以外胚層異常和胃腸道彌漫性息肉改變?yōu)樘卣靼橛械鞍踪|丟失的非遺傳性罕見病[2], CCS的主要臨床表現(xiàn)為脫發(fā)、皮膚色素過度沉著和指(趾)甲營養(yǎng)不良, 其他突出的癥狀包括體重減輕、蛋白丟失性腸病、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、味覺障礙和萎縮性舌炎[1,3,4]. 國內又將CCS稱為(胃腸道)息肉病-色素沉著-禿發(fā)-指(趾)甲營養(yǎng)不良(萎縮)綜合征[5]. 迄今為止, 全世界關于CCS的文獻報告約500余例, 以亞洲居多, 其中來源于日本的病例高達75%, 我國僅80余例[6], 作為罕見的息肉病, 目前其病因和治療尚不明確. 本文對該疾病進行文獻綜述, 以期提高臨床醫(yī)生對本病的認識, 并進一步探索該疾病的病因和治療方法.

1 病因

1.1 自身免疫反應 CCS的病因及發(fā)病機制尚未明確, 目前研究認為CCS的發(fā)生可能與自身免疫性疾病相關[7].IgG4相關的自身免疫性疾病是近年來發(fā)現(xiàn)的一種以IgG4陽性漿細胞浸潤為特征的多系統(tǒng)疾病[8], 7例CCS患者中有6例患者至少有1個息肉被發(fā)現(xiàn)存在中等至強陽性的IgG4漿細胞浸潤[9]. 另外有一例CCS臨床病例報告顯示其胃息肉和結腸息肉經(jīng)免疫組化染色后IgG4均呈陽性, 應用潑尼松治療后患者臨床癥狀明顯好轉, 該組織學的發(fā)現(xiàn)進一步支持自身免疫反應可能是CCS疾病的重要發(fā)病機制[6,10-12]. 此外, CCS常合并自身免疫性疾病, 如甲狀腺功能減退癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜性腎病、風濕性關節(jié)炎、硬皮病、白癜風等, 同時部分患者血清學檢查結果呈現(xiàn)較高滴度的抗核抗體[13]. 以上均表明, CCS可能是一種自身免疫性疾病.

1.2 遺傳易感因素與基因突變 盡管現(xiàn)階段臨床數(shù)據(jù)多傾向支持CCS為非家族遺傳性疾病, 但印度的一例病例報告顯示父子二人先后被確診為CCS, 經(jīng)過3 mo的治療后患者癥狀消失, 內鏡隨訪發(fā)現(xiàn)二人胃腸道中息肉的數(shù)目及大小均顯著下降, 預示CCS的發(fā)病過程中可能部分與遺傳易感因素的參與調控相關[14]. 雖然CCS具體的發(fā)病機制尚不清楚, 但必定存在影響表型變化的分子生物學途徑改變, 包括不同程度的炎癥、錯構瘤性息肉及癌前病變, 其發(fā)生不能排除種系突變或體細胞突變的可能. 在一項種系檢測分析中發(fā)現(xiàn)CCS患者存在罕見的PRKDC變異[15], 其參與編碼DNA依賴性蛋白激酶催化亞基(DNA-PKcs), 而DNA-PKcs的作用是在T細胞和B細胞的發(fā)育過程中參與DNA雙鏈斷裂修復和重組[16,17]. 與prkdc+/+或prkdc+/-小鼠相比, prkdc-/-小鼠主要表現(xiàn)為胃腸道異常的改變, 包括小腸Peyer's斑顯著減少、結腸炎、炎性息肉及癌癥等一系列病變的變化[15,18]. 同樣, DNAPKcs失活后, 腸道黏膜更易顯現(xiàn)出異型增生及異常隱窩病灶形成的傾向, 二者均被認為與癌前病變及惡性腫瘤的發(fā)生顯著相關, 表明DNA-PKcs突變可能會加速胃腸道腫瘤的進展[18], 因此PRKDC基因突變可能在CCS的發(fā)病過程中起至關重要的作用.

1.3 感染因素或炎癥 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)可能參與了CCS的發(fā)病過程. 多項研究顯示, 部分CCS患者快速尿素酶試驗檢測結果呈陽性, 糞便H. pylori抗原檢測亦呈陽性, 此結果表明H. pylori感染可能是CCS重要的致病因素, 同時患者經(jīng)過抗H. pylori治療后其臨床癥狀及胃腸道異常表現(xiàn)均可得以有效改善, 更進一步為H. pylori與CCS之間的強關聯(lián)性提供了充分有力的臨床證據(jù)[19-21]. 日本的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn), CCS患者中H. pylori陽性率為54.0%, 成功根除幽門螺桿后約53.3%的患者表現(xiàn)為內鏡下緩解. 另外, 在19例合并胃癌的CCS的患者中同樣發(fā)現(xiàn)存在H. pylori感染, 陽性率約為31.6%[2].

此外, 在CCS臨床表現(xiàn)中, 腹瀉通常作為CCS的首發(fā)癥狀而就診, 推測其可能與腸道細菌過度生長有關.相關病例報告顯示, 在CCS患者糞便檢測中發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素呈陽性, 這些患者經(jīng)過甲硝唑治療14 d后, 癥狀明顯減輕[19]. 另外在患有精神分裂癥的CCS患者中發(fā)現(xiàn)其腸道存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染[22], 給予萬古霉素治療后腸道感染被徹底消除. 在一例以慢性腹瀉為主要癥狀的CCS患者中發(fā)現(xiàn)伴有小腸細菌過度生長的情況, 主要為空腸肺炎克雷伯桿菌過度生長, 經(jīng)頭孢克肟聯(lián)合利福昔明口服治療后, 患者臨床癥狀及內鏡下表現(xiàn)明顯好轉[23]. 此外, 一例確診為CCS的患者給予口服潑尼松治療6 mo后, 其臨床癥狀雖有所緩解, 但內鏡隨訪結果發(fā)現(xiàn)結直腸中腺瘤的數(shù)目及大小較之前均無任何改變, 再次嘗試給予非甾體抗炎藥物舒林酸300 mg/d治療一段時間后發(fā)現(xiàn)其內鏡下結直腸中腺瘤均徹底消失[13,24]. 其在證實CCS與感染、炎癥相關的同時, 又部分程度強調了CCS與腸道菌群失調之間的關聯(lián), 為腸道菌群失調與CCS疾病之間的相互作用進一步提供了相應的臨床證據(jù)和思路.

1.4 精神壓力、勞累、應激反應、微量元素缺乏 一項關于110例日本CCS病例研究統(tǒng)計分析顯示, 精神壓力和勞累是CCS疾病發(fā)生的重要誘因, 約3% CCS患者合并精神疾病[7], 精神壓力可能會引發(fā)胃腸黏膜局部炎癥反應[25]. 先前國外一例患有精神分裂癥的患者于30年后被診斷為CCS, 且于發(fā)病前病情惡化, 推測精神分裂癥的惡化可能是CCS發(fā)病的導火索[22]. 另外, 應激反應如骨折亦可能是CCS重要的誘因[26]. CCS并發(fā)的急性腦病綜合征可能是因為機體吸收功能障礙導致電解質及重要營養(yǎng)物質缺乏[27]. 另有文獻報道一些微量元素如鋅、銅的缺乏亦可導致CCS的發(fā)生[28].

2 臨床特征

一項我國83例CCS統(tǒng)計分析顯示, CCS的平均發(fā)病年齡為53.94歲(18-80歲), 以男性居多, 男:女 = 2.61:1, 呈散發(fā)性, 其中以北京在全國的占比最高, 約為26.5%[29]. 以前認為兒童不會存在患有CCS的風險, 但最近國外的一例案例報告顯示CCS發(fā)病的最小年齡為15歲[30]. CCS主要的臨床特征為胃腸道多發(fā)息肉和外胚層異常改變, 二者發(fā)生的先后順序目前仍有爭議, 主要表現(xiàn)為指甲營養(yǎng)不良(95.18%)、全身色素過度沉著(87.95)、毛發(fā)脫落(87.95%)、外胚層三聯(lián)征(80.73%)、腹瀉(83.13%)、體重下降(67.47%)、腹痛(57.83%)、食欲下降(53.01%)、水腫(36.15)、乏力(30.12%)和味覺障礙(25.30%)[15,29], 常伴發(fā)自身免疫疾病如甲狀腺功能減退癥、重癥急性胰腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、白癜風和膜性腎病等, 偶爾伴有骨髓增生異常綜合征、骨巨細胞瘤、精神分裂癥、肺栓塞甚至癌變傾向[31,32].外胚層異常改變可能與長期吸收功能障礙引發(fā)的營養(yǎng)不良相關[25,33]. 臨床表現(xiàn)多呈進行性加重, 偶呈自限性或易復發(fā)性[2]. CCS患者的實驗室檢查多呈非特異性改變,包括缺鐵性貧血、低蛋白血癥、低鈣血癥、低鎂血癥和低鉀血癥等. 另外, 與健康人相比, 部分CCS患者血清學檢查可發(fā)現(xiàn)抗核抗體、IgG4水平明顯升高, 而且息肉組織經(jīng)免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細胞明顯增多[7],部分患者息肉組織中TNF-α表達異常升高[34,35].

3 內鏡及病理學特點

CCS患者內鏡下可見胃腸道彌漫性多發(fā)息肉, 以結直腸和胃多見, 也可累及十二指腸和小腸, 而在食管極為罕見. 息肉多為無蒂或亞蒂, 形態(tài)不一, 呈結節(jié)狀、葡萄狀或珊瑚樣, 直徑多為2 mm-5 cm, 表面常充血水腫, 可伴有糜爛或出血. 息肉的病理類型以增生性息肉、腺瘤性息肉和錯構瘤性息肉較為常見, 主要的組織學表現(xiàn)為腺體囊性擴張伴間質水腫, 部分囊腺充滿蛋白樣液體或濃縮黏液, 伴有明顯的炎性細胞浸潤, 通常以嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞浸潤為主[4,29,36,37].

4 并發(fā)癥

CCS息肉具有一定的惡變傾向, 癌變率約9%-15%, 近些年關于CCS合并癌癥的病例報告逐漸增多, 主要以結直腸癌為主[11,24], 還包括胃癌[38]、十二指腸乳頭狀腺癌[39].同時CCS還可能出現(xiàn)其他的并發(fā)癥, 包括嚴重的胃腸道出血、肺栓塞、腸套疊及脫垂等. 因吸收障礙引起的電解質紊亂、脫水、蛋白質丟失性腸病及營養(yǎng)不良亦會促進疾病的惡化. 目前關于CCS反復合并感染的機制仍不明確, 推測其可能與營養(yǎng)不良相關, 但也不排除原發(fā)免疫缺陷的可能[12,40].

5 診斷及鑒別診斷

CCS的診斷應依據(jù)病史、體格檢查、內鏡檢查和病理組織學結果綜合考慮. 以胃腸道彌漫性息肉、指(趾)甲營養(yǎng)不良、脫發(fā)、皮膚色素沉著、腹瀉、體重減輕和味覺障礙為表現(xiàn)的患者需要考慮本病. 國內有學者提出了: 中老年起病、無遺傳背景、臨床表現(xiàn)、內鏡表現(xiàn)和病理改變的診斷五要素. 但是五項中單獨一項無診斷意義. CCS常需與Menetrier病以及其他息肉綜合征鑒別,例如幼年息肉病, Peutz-Jeghers綜合征, Cowden綜合征,Turcot綜合征和家族性腺瘤性息肉病[41]. 臨床上根據(jù)息肉組織學, 息肉分布, 臨床表現(xiàn), 家族史和分子遺傳學檢測等方面進行鑒別診斷(表1).

6 治療

基于CCS疾病的罕見性及對其病因研究認識的缺乏性, 目前關于CCS最佳的臨床治療方案仍處于探索階段(表2). 目前常推薦的治療方案是糖皮質激素、PPI及營養(yǎng)支持聯(lián)合治療, 其臨床癥狀及息肉數(shù)目和大小幾乎均于治療1年內得以有效緩解[36]. 通常認為口服潑尼松(30-49 mg/d)是治療活動性CCS最有效的方法[2], 但是目前關于糖皮質激素具體的用量和療程在不同治療中心仍存在差異, 同時激素治療過程中可能會發(fā)生嚴重的不良反應, 例如膿毒血癥和血栓的形成[2]. 另外需強調的是在激素減量過程中應重視疾病復發(fā)的可能[36]. 在營養(yǎng)支持方面, 全腸外營養(yǎng)治療可有效減輕腸道負荷, 使腸道得以充分休息, 有研究顯示給予全腸外營養(yǎng)一段時間后再行腸內營養(yǎng)治療, 同時加用PPI、谷氨酰胺、鋅劑和維生素可有效緩解臨床癥狀[14].

表1 Cronkhite-Canada綜合征消化道息肉病的鑒別診斷要點

表2 Cronkhite-Canada綜合征目前治療方法及可能機制

然而有些病例對于全腸外營養(yǎng)及激素治療并不敏感, 鑒于CCS有明顯的自身免疫特征, 有學者推薦免疫抑制劑西羅莫司作為CCS一種有價值的治療方案[42]. 另外, 免疫組化染色發(fā)現(xiàn)部分患者息肉中TNF-α表達異常升高, 每2 wk給予200 mg英夫利昔單抗治療后, 患者癥狀明顯好轉, 內鏡檢查亦顯示胃腸道息肉幾乎完全消退[15,34,35]. 對于炎癥性息肉病變, 研究發(fā)現(xiàn)給予柳氮磺吡啶(3 g/d)8 mo后, 胃腸道息肉及黏膜水腫均可明顯緩解[37].早期發(fā)表的一例病例報告已證實潑尼松7.5 mg/d聯(lián)合美沙拉嗪1500 mg/d可以有效緩解胃腸道癥狀, 同時伴隨著胃腸道息肉完全消退. 而在另一例CCS病例報告中顯示的治療劑量與上述略存差異, 與潑尼松10 mg/d聯(lián)合治療的情況下選用了較高劑量的美沙拉嗪(1000 mg, tid),此劑量相當于治療潰瘍性結腸炎的常用劑量, 1年后停用潑尼松而僅給予美沙拉嗪治療, 逐漸減量治療后, 患者臨床癥狀及胃腸道息肉完全消失, 且在隨訪14年之后患者仍處于完全緩解狀態(tài)[43,44].

有學者認為CCS與感染、腸道菌群失調有關, 對于不同的細菌感染可以選用敏感的抗生素, 例如頭孢克肟聯(lián)合利福昔明, 萬古霉素, 甲硝唑等. 另有學者發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥如舒林酸對CCS治療有效[13,19,22-24]. 由于CCS可能會合并H. pylori感染, 給予克拉霉素、阿莫西林和蘭索拉唑根除H. pylori后, 其臨床癥狀、外胚層改變及低蛋白血癥均恢復正常[20]. 然而, 經(jīng)過H. pylori根除及PPI抑酸治療后, 雖然半數(shù)患者臨床癥狀及內鏡下表現(xiàn)可有效緩解, 甚至其癥狀及胃腸道息肉可以完全消退[21], 但部分患者同時會伴發(fā)一些藥物不良反應, 例如水樣腹瀉, 從而混淆CCS診斷[2,36]. 對于精神因素誘發(fā)的CCS治療, 文獻顯示一例因工傷事故導致巨大精神壓力的CCS患者, 除長期應用營養(yǎng)支持、抗炎和免疫抑制劑治療外, 同時使用低劑量抗抑郁藥物治療效果非常顯著, 在隨訪的8年期間患者臨床癥狀和身心健康方面均持續(xù)得以改善[45]. 在治療方案中, 當組織活檢發(fā)現(xiàn)有嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤時, 應選用抗組胺受體拮抗劑和色甘酸鈉作為輔助治療方案, 以緩解患者癥狀[46]. 還有文獻報告顯示抗纖溶酶氨甲環(huán)酸對CCS有較好的治療效果[22]. 對于伴有明顯味覺障礙的患者, 應及時補充鋅劑[47,48]. 若伴有嚴重蛋白丟失性腸病、持續(xù)血便或惡變傾向等并發(fā)癥時, 應及時行外科手術[36].

7 預后

本病預后差, 目前研究認為CCS疾病5年死亡率高達55%, 其中營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、反復感染、敗血癥、心力衰竭和胃腸道出血為本病常見的死亡原因[6,41].一方面由于本病為罕見病, 臨床醫(yī)師可能會因為不能熟練掌握此疾病而誤診, 另一方面是因為本病存在惡性腫瘤發(fā)生的風險, 如腺瘤性息肉或鋸齒狀腺瘤, 二者均為結直腸癌的癌前病變, 同時本病容易復發(fā), 因此在疾病的治療進程中需要定期監(jiān)測隨訪, 包括電話隨訪及內鏡隨訪等, 以期降低CCS的死亡率.

8 結論

CCS是一組以外胚層異常和胃腸道彌漫性息肉改變?yōu)樘卣? 同時伴有蛋白質丟失的非遺傳性罕見病. 現(xiàn)階段對于CCS發(fā)病原因、機制及合理的治療方案仍存爭議.鑒于多項研究表明CCS存在自身免疫因素的參與以及抗生素應用對其治療的有效性, 我們推測可能某些細菌具有與皮膚干細胞共同的抗原成分, 從而導致免疫攻擊, 出現(xiàn)胃腸道息肉、皮膚毛發(fā)指甲等共同的改變, 這也為我們的進一步研究提供可能的方向. 現(xiàn)階段的診斷方法主要基于臨床特征、內鏡檢查結果及病理學檢查.雖然現(xiàn)階段內鏡監(jiān)測已在臨床被廣泛應用, 但由于CCS比較罕見, 目前關于如何早期有效篩查診斷CCS的國際及國內共識尚未形成. 因此提高臨床工作中對本病的認識水平并探索其病因及最佳治療策略至關重要.