溫陽(yáng)化痰湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺源性心臟?。ㄌ禎耜?yáng)虛證）的臨床研究*

彭 磊 夏衛(wèi)明 何健忠 陳紅英 戴麗華

（江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 226200）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指患者呼吸困難，咳嗽、咯痰癥狀變異超出了日常變化范圍，需要更改目前治療方案，AECOPD可導(dǎo)致肺功能迅速下降，疾病進(jìn)展加快，也是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者死亡率升高的主要原因［1］，而AECOPD合并慢性肺源性心臟病所致的心功能不全更是臨床治療的難點(diǎn)。現(xiàn)有的西醫(yī)治療對(duì)于這部分患者改善預(yù)后的作用不明顯。對(duì)于AECOPD，中醫(yī)多認(rèn)為當(dāng)從痰熱壅肺、痰濁阻肺、血瘀水飲、陽(yáng)虛水泛等證型辨證論治，以清化痰熱、燥濕化痰、活血利水為臨床常治之法，但經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并慢性肺源性心臟病心功能不全的AECOPD患者，這些治法臨床療效有限，甚至?xí)霈F(xiàn)變證、壞證，而這部分患者病情多較重，病性虛實(shí)夾雜，臨床辨證以痰濁陽(yáng)虛證為其主證，目前對(duì)于病情進(jìn)展到AECOPD合并肺源性心臟病心功能不全的臨床研究較少。本研究通過(guò)對(duì)本院該類患者的進(jìn)行前瞻性研究，取得一定成果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2013版《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［2］。在正確掌握沙丁胺醇?xì)忪F劑使用方法后，吸入200 μg沙丁胺醇?xì)忪F劑后肺功能檢查FEV1/FVC小于70%，入組患者由項(xiàng)目組專人進(jìn)行肺功能檢查，使用儀器為CHEST 801肺功能儀。慢性肺源性心臟病診斷及心力衰竭分級(jí)（NYHA分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)）參考人民衛(wèi)生出版社第8版《內(nèi)科學(xué)》教材相關(guān)內(nèi)容［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并合并右心衰竭患者；年齡≥40歲且≤80歲；符合痰濕陽(yáng)虛證；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女，精神異常不能配合治療者；對(duì)中藥過(guò)敏者；其他嚴(yán)重肺部疾病如肺癌、嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、氣胸、大量胸腔積液等患者。

1.2 臨床資料 臨床病例來(lái)自啟東市中醫(yī)院2017年1月至2018年6月住院治療的AECOPD并慢性肺源性心臟病患者共76例，其中男性66例，女性10例，年齡46～80歲。入選病例采用區(qū)組化隨機(jī)方法將入院月份作為配伍因素，將同一月份入院時(shí)間臨近的4個(gè)病例劃為一個(gè)區(qū)組，再用抽簽方法隨機(jī)排列上述區(qū)組分配的號(hào)碼，最后使用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配分為治療組與對(duì)照組各38例。治療組男性32例，女性6例；平均年齡（66.18±9.16）歲；NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)7例。對(duì)照組男性34例，女性4例；平均年齡（64.41±10.16）歲；NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅳ級(jí)4例。兩組患者治療前在年齡、性別、吸煙史、C反應(yīng)蛋白（CRP）、D二聚體（D-Di）、B型腦利鈉肽（BNP）、心功能NYHA分級(jí)等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重期中國(guó)專家共識(shí)》給予西醫(yī)基礎(chǔ)常規(guī)治療［4］，包括氧療，抗感染，抗炎，止咳化痰，舒張支氣管，抗心衰治療，呼吸衰竭需要無(wú)創(chuàng)正壓通氣者予以無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予溫陽(yáng)化痰湯治療?；禍仃?yáng)湯組方：附片9 g，干姜9 g，茯苓9 g，白術(shù)9 g，細(xì)辛3 g，法半夏6 g，紫蘇子9 g，白芥子9 g，萊菔子9 g，桂枝6 g，益母草15 g等。顆粒劑，每日1劑，分2次沖服。中藥配方顆粒由江陰中藥廠統(tǒng)一提供，用量用法符合《中國(guó)藥典》2005年版要求。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄治療前及進(jìn)入“AECOPD危險(xiǎn)窗”時(shí)的臨床癥狀（咳嗽咯痰氣促）評(píng)分以及COPD評(píng)估測(cè)試CAT評(píng)分，CRP、D-Di、BNP、動(dòng)脈血?dú)夥治龅?；“AECOPD危險(xiǎn)窗”標(biāo)準(zhǔn)制定，參照《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》患者臨床穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)制定［5］?？人?、咯痰、氣促評(píng)分采用問(wèn)卷表格，按輕重中程度分別評(píng)為1分、2分、3分；CAT評(píng)分采用填寫(xiě)CAT量表評(píng)估，量表共8個(gè)問(wèn)題40分，分值越高代表生活質(zhì)量越差。生化指標(biāo)CRP、D-Di、BNP、動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z測(cè)均由啟東市中醫(yī)院檢驗(yàn)科完成其中，其中CRP、D-Di、BNP由基蛋生物公司的熒光免疫定量分析儀采用干式免疫熒光法測(cè)定，動(dòng)脈血?dú)夥治鲇蒅EM Premier 3500全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x測(cè)定，抽血檢驗(yàn)在確定患者入組后由?？谱o(hù)士完成。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床顯效率計(jì)算參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］，采用尼莫地平法進(jìn)行評(píng)價(jià)：X=［（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）÷治療前評(píng)分］×100%。臨床控制：臨床癥狀積分改善≥70%。顯效：臨床癥狀積分改善≥50%，＜70%。有效：臨床癥狀積分改善≥30%，＜50%。無(wú)效：臨床癥狀積分改善＜30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。本研究計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料先進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，P＞0.05可認(rèn)為數(shù)據(jù)近似正態(tài)分布，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均以（）表示，同一組的治療前后數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療組與對(duì)照組之間的數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組治療前后咳嗽咯痰氣促及CAT評(píng)分比較見(jiàn)表1。兩組治療后各項(xiàng)癥狀評(píng)分及CAT評(píng)分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且治療組咯痰氣促改善更為明顯（P＜0.05）；治療組CAT評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后咳嗽咯痰氣促及CAT評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后咳嗽咯痰氣促及CAT評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組入窗時(shí)比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=38）對(duì)照組（n=38）時(shí)間治療前入窗時(shí)治療前入窗時(shí)咳嗽2.26±0.61 1.68±0.57*2.32±0.66 1.92±0.59*咯痰2.13±0.58 1.50±0.51*△2.18±0.69 1.87±0.58*氣促2.03±0.64 1.26±0.64*△2.13±0.70 1.71±0.65*CAT評(píng)分21.21±4.08 14.63±3.86*△22.08±5.38 16.82±4.25*

2.2 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 見(jiàn)表2。治療后，治療組PaO2/FiO2、PaCO2較治療前有顯著改善（P＜0.05），與對(duì)照組比較改善更為明顯（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較（mmHg，±s）

表2 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較（mmHg，±s）

組別治療組（n=38）對(duì)照組（n=38）時(shí)間治療前入窗時(shí)治療前入窗時(shí)PaO2/FiO2 186.29±15.98 286.95±29.76*△183.11±18.94 267.76±21.33*PaCO2 69.37±10.69 46.76±7.49*△70.42±12.62 50.58±6.93*

2.3 兩組治療前后CRP、D-Di、BNP水平比較 見(jiàn)表3。兩組治療后CRP、D-Di、BNP均較治療前下降（P＜0.05），治療組各項(xiàng)指標(biāo)下降更為明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后CRP、D-Di、BNP水平比較（±s）

表3 兩組治療前后CRP、D-Di、BNP水平比較（±s）

組別治療組（n=38）對(duì)照組（n=38）時(shí)間治療前入窗時(shí)治療前入窗時(shí)CRP（mg/L）44.57±32.89 9.35±5.69*△43.51±31.77 13.17±9.63*D-Di（mg/L）1.71±1.04 0.41±0.19*△1.70±0.82 0.56±0.31*BNP（pg/mL）863.58±453.05 269.55±100.64*△872.84±575.57 339.39±158.30*

2.4 兩組臨床療效及進(jìn)入危險(xiǎn)窗天數(shù)比較 見(jiàn)表4。治療組總有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組顯控率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組進(jìn)入AECOPD危險(xiǎn)窗的天數(shù)較對(duì)照組短（P＜0.05）。

表4 兩組顯控率、有效率比較

3討論

王辰院士2018年的流行病學(xué)調(diào)查指出，中國(guó)40歲以上人群COPD患病率約13.6%，已經(jīng)成為我國(guó)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［7］。AECOPD是COPD患者死亡的重要原因，我國(guó)COPD患者總死亡人群占全球的31.1%，有著沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［8］。COPD患者由于長(zhǎng)期的慢性缺氧，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，誘發(fā)慢性肺源性心臟病的發(fā)生，且慢性肺源性心臟病的諸多原發(fā)疾病中以COPD最為主要，占約82.2%［9］。AECOPD合并慢性肺源性心臟病是臨床治療的難點(diǎn)。王福琴對(duì)366名AECOPD患者進(jìn)行了中醫(yī)證型的聚類分析和logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)痰濕陽(yáng)虛證患者約占30%，這類患者因常合并右心功能不全導(dǎo)致治療效果欠佳［10］，因此我們選擇以痰濕陽(yáng)虛證為臨床研究切入點(diǎn)觀察分析中醫(yī)藥治療的臨床療效。

AECOPD合并慢性肺源性心臟病痰濕陽(yáng)虛證的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛體現(xiàn)在心腎陽(yáng)虛，標(biāo)實(shí)為痰濕阻肺，針對(duì)該病機(jī)，我們擬定溫陽(yáng)化痰湯，其組成有附片、干姜、白術(shù)、茯苓、細(xì)辛、半夏、蘇子、白芥子、萊菔子、桂枝、益母草等。此方主要取真武湯合三子養(yǎng)親湯方義，用附子為君，以復(fù)心腎陽(yáng)氣，陽(yáng)氣旺盛則氣化行。附子雖能蒸騰氣化，若肺之宣降失常，脾之輸機(jī)不運(yùn)，則痰飲仍會(huì)為殃，故加干姜溫肺散水，白術(shù)運(yùn)脾除濕，脾土健運(yùn)則水有所制。干姜味辛，可開(kāi)肺氣，啟上閘以開(kāi)水源，茯苓淡滲，通三焦引水下行，則水源開(kāi)而水道通矣，佐桂枝溫通心脈、溫腎化氣，助心行血?！秱摗氛嫖錅珬l文下有“若咳者，加五味子半升，細(xì)辛、干姜各一兩合”，因恐痰性黏膩，故去五味子，加細(xì)辛、半夏，此取小青龍湯溫化水飲，宣肺降逆之意。再佐以三子養(yǎng)親湯祛痰降逆，以清標(biāo)實(shí)；益母草苦寒清降，既可制約諸藥之辛燥，又可活血利水。全方有溫陽(yáng)化痰、降逆平喘、通脈利水之功。

本研究結(jié)果表明，治療后治療組的咯痰氣促癥狀積分、CRP、D-Di、BNP、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)改善以及進(jìn)入“AECOPD危險(xiǎn)窗”的天數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組。治療組癥狀顯控率為78.94%，高于對(duì)照組的55.26%，且治療組能更快進(jìn)入“AECOPD危險(xiǎn)窗”。研究說(shuō)明，溫陽(yáng)化痰湯在改善AECOPD合并慢性肺源性心臟病的臨床癥狀、縮短急性期時(shí)間、綜合療效方面優(yōu)于單純的西醫(yī)基礎(chǔ)治療，尤其是在改善咯痰、氣促癥狀方面療效顯著，縮短了急性期的病程，加速了疾病的康復(fù)。AECOPD合并慢性肺源性心臟病患者CRP、D-Di、BNP水平升高的程度與疾病的嚴(yán)重程度存在確切的相關(guān)性且與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，已廣泛使用作為判斷疾病嚴(yán)重程度，治療效果及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)［11-13］。臨床研究顯示［14］，中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)于AECOPD治療有積極意義。趙金龍等研究證明真武湯能顯著降低充血性心衰患者的BNP、CRP水平［15］，王宇宏的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)真武湯可通過(guò)調(diào)控降低Caspase-3蛋白的表達(dá)來(lái)降低心肌細(xì)胞的損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡［16］。有醫(yī)家將三子養(yǎng)親湯與活血化飲中藥聯(lián)用應(yīng)用于慢性肺源性心臟病的治療，在血流變、肺動(dòng)脈壓力、ET-1，TXB2以及6-Keto-PGF等指標(biāo)方面均有顯著下降［17-18］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，三子養(yǎng)親湯的提取物中含有黃酮類化合物木樨草素，該藥具有很好的化痰平喘止咳的作用，且研究提示，白芥子可顯著提高cAMP/cGMP比值，證明其有平喘作用［19］，這與中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為的紫蘇子善于降氣行痰，走肺經(jīng)以開(kāi)上焦之痹，白芥子暢膈行痰，走膜腠以通三焦之壅的觀點(diǎn)相吻合。益母草的現(xiàn)代研究表明［20］，益母草具有抗凝、溶栓、改善微循環(huán)、降脂、利尿的作用，其主要成分益母草堿能通過(guò)降低血漿中CK、LDH水平，增加SOD和過(guò)氧化氫酶的活力，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而抑制血中和心肌組織中的丙二醛（MDA）產(chǎn)生，抑制誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡而提高缺氧心肌細(xì)胞的存活率。

綜上，本研究表明應(yīng)用溫陽(yáng)化痰法可以顯著改善AECOPD合并慢性肺源性心臟病的臨床癥狀，降低炎癥水平，改善通氣功能及心功能，縮短急性期時(shí)間，提升患者的生活質(zhì)量。由此表明中醫(yī)辨證理論指導(dǎo)下對(duì)AECOPD合并肺源性心臟病的治療，具有良好的研究?jī)r(jià)值及臨床應(yīng)用前景。