變通小青龍湯治療支氣管哮喘（虛哮證）的臨床研究*

卓超林 王 輝 李 常 黃 琴 張桂娟 葉甜甜 張曉玲 聶 慧

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬重慶北碚中醫(yī)院，重慶 400700）

支氣管哮喘（哮喘）是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，由于空氣污染等因素的影響，本病的發(fā)病率呈現(xiàn)出增高的趨勢(shì)［1］。本病具有反復(fù)發(fā)作、難以根除的臨床特點(diǎn)，相關(guān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)沉重?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以糖皮質(zhì)激素為最主要的治療藥物。但糖皮質(zhì)激素存在浮腫、低血鉀、高血壓、血糖波動(dòng)、向心性肥胖、多毛、痤瘡等諸多副作用。故尋找有效的補(bǔ)充或替代藥物，進(jìn)一步提高療效和疾病控制率，具有重要的臨床意義。哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”“喘證”范疇，中醫(yī)藥驗(yàn)用千年，在哮喘的治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其中經(jīng)典方可推《傷寒論》小青龍湯?！靶爸鶞悾錃獗靥摗?，哮喘患者尤其是虛哮證患者多病程長(zhǎng)且反復(fù)發(fā)作，大多正氣虛損，恐小青龍湯存在發(fā)散太過之虞?；凇皽仃柣?，扶正祛邪”，本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法，選用變通小青龍湯治療支氣管哮喘虛哮證患者，即在小青龍湯基礎(chǔ)上增強(qiáng)溫陽益氣補(bǔ)虛之功，以溫陽托透、層削伏痰?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》［2］的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)分型辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［3］教材，辨證為虛哮證。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于急性發(fā)作期及持續(xù)期，病情分級(jí)屬輕-中度且中醫(yī)辨證屬虛哮證；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：由肺結(jié)核、肺癌、肺炎、肺源性心臟病心功能失代償?shù)纫鸫⒌幕颊撸缓喜⒂行难懿?，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；重癥到危重度哮喘；正參加其他藥物臨床試驗(yàn)或正使用與試驗(yàn)藥治療作用類似藥物者；證候改變、對(duì)本研究藥物不耐受、依從性差、自行退出、失訪和資料不全患者。

1.2 臨床資料 選取2016年11月至2018年3月本院肺病科就診的支氣管哮喘患者82例，以納入研究的先后次序作為病例編號(hào)，采用SPSS13.0軟件隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器生成隨機(jī)數(shù)字，分為治療組與對(duì)照組各41例。研究期間脫落病例6例（患者自行退出4例，失訪2例），不納入統(tǒng)計(jì)研究。治療組35例，男性17例，女性18例；年齡 27～77歲，平均（55.11±13.05）歲；病程（14.84±6.12）年，急性發(fā)作病程（20.03±3.34）d；哮喘等級(jí)中度6例，輕度29例。對(duì)照組41例，男性23例，女性18例；年齡34～77歲，平均（60.39±10.74）歲；病程（10.14±6.83）年，急性發(fā)作病程（14.79±3.31）d；哮喘等級(jí)中度5例，輕度36例。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均根據(jù)病情的需要給予低流量供氧治療，補(bǔ)液調(diào)理水/電解質(zhì)紊亂，維護(hù)酸堿平衡治療等常規(guī)治療，必要時(shí)可加白三烯調(diào)節(jié)劑及緩釋茶堿輔助治療［2］，但在整個(gè)研究期間其劑量必須保持恒定。喘促急發(fā)時(shí)可予硫酸沙丁胺醇吸入劑［Glaxo Wellcome S.A.（西班牙），葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司分裝，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080307］緊急處理，使用次數(shù)及劑量應(yīng)做詳細(xì)記錄。觀察療程為1周。治療組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予變通小青龍湯：蜜麻黃10 g，制附片15 g，細(xì)辛15 g，姜半夏30 g，干姜15 g，五味子15 g，桂枝15 g，赤芍15 g，炙甘草20 g，茯苓30 g，蜜紫菀30 g，款冬花30 g，太子參20 g，白果10 g。藥物均采用廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬重慶北碚中醫(yī)院小包裝中藥飲片，由項(xiàng)目組成員采用電瓦罐統(tǒng)一煎煮，浸泡15 min，加水1 000 mL，煎煮時(shí)間為1 h，得湯藥300 mL，分3次服用，每日1劑。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上加用沙美特羅替卡松粉吸入劑［Glaxo Operations UK Limited（英國），50/250 μg規(guī)格，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20010143］治療，在醫(yī)師指導(dǎo)下每次1吸（50 μg沙美特羅和250 μg丙酸氟替卡松），每日2次，早晚各1吸，用藥后漱口。

1.4 觀察指標(biāo) 1）癥狀、體征的分級(jí)量化評(píng)價(jià)。病情分級(jí)采用中醫(yī)癥狀積分法，具體參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［3］中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，分別評(píng)價(jià)喘息、咳嗽、咯痰、胸膈滿悶、肺部哮鳴音，分為輕、中、重3個(gè)等級(jí)，分別予1，2，3分，計(jì)算主要癥狀體征評(píng)分與總積分，制定臨床癥狀與體征的分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。2）肺功能指標(biāo)。每次均由固定指定人員使用肺功能儀（德國耶格公司Mater Screen Diffusion）分別測(cè)定治療前后兩組患者1秒用力呼氣容積（FEV1），1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1%）及最大呼氣峰流速（PEF）。3）安全性指標(biāo)。觀察治療前后3大常規(guī)、肝功能、腎功能指標(biāo)；并隨時(shí)記錄治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，符合正態(tài)性、方差齊性的計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)（組間數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié) 果

2.1 兩組治療前后主要癥狀體征評(píng)分比較 見表1。與本組治療前比較，兩組患者治療后喘累、咳嗽、咯痰、胸悶、哮鳴音、總分均有所改善（各P＜0.05）；組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后主要癥狀體征評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后主要癥狀體征評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05。下同

組別治療組（n=35）對(duì)照組（n=41）時(shí)間治療前治療后治療前治療后喘累2.26±0.44 1.43±0.50*2.41±0.50 1.29±0.46*咳嗽2.46±0.56 1.37±0.49*2.24±0.70 1.22±0.42*咯痰2.11±0.53 1.23±0.43*2.15±0.73 1.27±0.45*胸悶2.09±0.61 1.26±0.44*2.12±0.68 1.15±0.36*哮鳴音2.00±0.59 1.03±0.17*2.00±5.00 1.05±0.22*總分11.09±1.96 6.14±1.24*10.85±1.44 6.12±1.21*

2.2 兩組治療前后肺功能比較 見表2。與本組治療前比較，兩組患者治療后FEV1、FEV1%、PEF均提高（P＜0.05）；組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

組 別 時(shí) 間FEV1（L）FEV1（%）PEF（L/s）治療組（n=35）對(duì)照組（n=41）治療前治療后治療前治療后1.44±0.60 1.73±0.64*1.39±0.50 1.71±0.59*56.24±20.29 67.32±19.87*57.62±19.72 70.99±20.48*3.38±1.67 4.33±1.72*3.42±1.68 4.33±1.96*

2.3 不良反應(yīng) 治療組與對(duì)照組治療期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3討 論

全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）估計(jì)全球哮喘患者各國比例約1%～18%［1］，全球至少3億哮喘患者，而中國約有3 000萬［5］，預(yù)估到2025年全世界將有約1億的新增哮喘患者［6］。哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為在其發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用有TH1/TH2類細(xì)胞因子失衡、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑、遺傳學(xué)因素、神經(jīng)調(diào)節(jié)等［7］。同時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮喘發(fā)病機(jī)制主要有變態(tài)反應(yīng)、氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及心理因素等［8］。

小青龍湯是醫(yī)圣張仲景治療哮喘的千古名方，主治“傷寒表不解，心下有水氣”，切中哮喘外有表寒引動(dòng)、內(nèi)有痰飲伏肺的基本病機(jī)。但該方解表散寒之力較為峻猛，不宜用于虛人，更不宜久服。哮喘患者病多反復(fù)、難以根除，然哮病日久，痰氣瘀阻，肺氣腎陽兩虛，攝納失常，則發(fā)為虛哮。虛哮患者肺腎已虛，外邪屢屢入侵，層層藏匿于三陰之內(nèi)，終為痼疾，又“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，故治療上需扶正托透，層剝伏寒，疊削伏痰，法當(dāng)“溫陽化飲，扶正祛邪”，故辨證選用變通小青龍湯治療虛哮，即在小青龍湯原方基礎(chǔ)上加附子以溫陽，加太子參以益氣健脾、固護(hù)中氣，加茯苓利痰濕，加紫菀、款冬花將其化痰，加白果斂肺定喘。一言蔽之，即較原方加強(qiáng)了溫陽益氣化痰之功效，而無原方峻猛傷正之虞，該方所適用的病證與目前哮病證候中的虛哮相符，更切合今人“本氣先虛，外寒里飲”的虛哮病機(jī)。變通小青龍湯原方出自《李可老中醫(yī)治療急危重證專輯》［9］，是著名的李可老中醫(yī)集畢生經(jīng)驗(yàn)所創(chuàng)，本研究團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上對(duì)原方藥物劑量進(jìn)行了調(diào)整，既保證了療效，又減少了不良反應(yīng)。

關(guān)于本方安全性的評(píng)價(jià)，細(xì)辛劑量定為15 g，其安全性有較充分的理論及實(shí)踐依據(jù)。仝小林等［10］確定《傷寒論》經(jīng)方1兩約合今稱15.625 g，原方3兩。許多研究者［11-13］通過考證發(fā)現(xiàn)“細(xì)辛不過錢”之說限于研末口服，經(jīng)水煎的安全劑量遠(yuǎn)大于3 g。綜上，此次研究細(xì)辛應(yīng)用劑量為15 g，在安全性方面有較充分的依據(jù)，且實(shí)際應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。關(guān)于半夏與附子的配伍，朱林平等通過文獻(xiàn)綜述認(rèn)為只要注意防范，如法應(yīng)用，半夏配附子則可不必禁忌［14］。黃超等綜述了藥學(xué)方面的科研結(jié)果，認(rèn)為與生半夏比較，炮制過的半夏與附子相配伍，其毒性小，安全性高［15］。以上文獻(xiàn)及本研究的實(shí)踐均證明姜半夏與制附片的配伍具有較好的安全性。

本研究證實(shí)了劑量調(diào)整后的變通小青龍湯改善支氣管哮喘虛哮證患者臨床癥狀及肺功能方面的臨床價(jià)值，與沙美特羅替卡松吸入劑（舒利迭）療效相當(dāng)，有望成為吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）復(fù)合制劑的補(bǔ)充或替代藥物。本研究在充分文獻(xiàn)調(diào)研和前期臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，對(duì)存在超藥典用量和“配伍禁忌”的經(jīng)典方劑進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照的臨床驗(yàn)證，初步證實(shí)了變通小青龍湯治療支氣管哮喘虛哮證的臨床療效和安全性，期待更多的有效方劑在充分論證的基礎(chǔ)上得到更廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用，在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中體現(xiàn)應(yīng)有的價(jià)值，以促進(jìn)中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展。