肺腸同治法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床隨機(jī)試驗的Meta分析*

吳孟珊 譚勇文 黃東暉△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510000；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的常見疾病。COPD急性加重期（AECOPD）是患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咯痰、和（或）喘息加重，痰量增多，腹脹等癥狀，超出日常的變異范圍，需要改變藥物治療方案方可緩解的急性過程［1］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺與大腸通過經(jīng)脈的絡(luò)屬而構(gòu)成表里相合關(guān)系；生理上大腸以通為用，肺氣以降為和，兩者通降相互聯(lián)系，互為因果；病理上，兩者相互影響，即肺病及腸，腸病亦可及肺。正是基于肺與大腸具有相關(guān)性，臨床分別以臟病治腑、臟腑同治來治療肺系疾病，取得確切療效。宣白承氣湯即是吳鞠通所創(chuàng)八個承氣新方之一，該方由大黃、生石膏、杏仁、瓜蔞皮組成，是中醫(yī)“肺與大腸相表里”臟腑相關(guān)理論指導(dǎo)下“肺腸同治”的代表方劑［2-3］。目前關(guān)于肺腸同治法治療AECOPD臨床研究報道很多，但對于其治療的有效性尚缺乏有效的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，對肺腸同治法治療AECOPD的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床廣泛運(yùn)用提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入公開發(fā)表的關(guān)于肺腸同治法治療AECOPD的隨機(jī)對照試驗，無論其是否采用盲法均納入研究，語種限制為中文和英文；研究對象為明確診斷為AECOPD，且符合AECOPD的診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；干預(yù)措施為對照組常規(guī)西醫(yī)治療，包括抗感染、抗炎解痙平喘，舒張支氣管等；試驗組在對照組基礎(chǔ)上加口服中藥湯劑宣白承氣湯加減聯(lián)合治療；結(jié)局指標(biāo)為包括臨床療效、肺功能指標(biāo)［第1秒用力呼吸容積（FEV1）、1秒呼氣量占用大肺活量比值（FEV1/FVC）］、動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果［氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）］，要求納入研究中至少報告一項以上所列結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道的文獻(xiàn)；僅有摘要的文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)無法提取，聯(lián)系作者也不能獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；研究對象診斷不明確或無診斷標(biāo)準(zhǔn)者；試驗組干預(yù)措施采用其他中藥治療的文獻(xiàn)等。1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed（建庫至2018年7月）、Embase（建庫至2018年7月）、The Cochrane Library（建庫至2018年7月）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）（1978年至2018年7月）、中國知網(wǎng)（CNKI）（建庫至2018年7月）、維普網(wǎng)（VIP）（1989年至2018年7月）和萬方數(shù)據(jù)（建庫至2018年7月），查找肺腸同治法治療AECOPD的隨機(jī)對照試驗，同時手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。所有檢索策略經(jīng)多次檢索后確定。以CNKI為例：SU=慢阻肺急性加重+AECOPD+慢性阻塞性肺疾病急性加重+慢性阻塞性肺疾病急性加重+慢性阻塞性肺病急性加重AND SU%宣白承氣湯+宣肺通腑法+通利大腸+肺腸同治法+瀉肺通腑+通利法。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取 由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，然后將篩選結(jié)果相互對比，如有分歧則進(jìn)行討論，必要時請第3名研究人員協(xié)助決定其是否納入。對資料不全或描述不清楚的文獻(xiàn)，通過電話或郵件方式聯(lián)系作者以獲取缺失資料。提取資料內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表時間、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原則，根據(jù)Cochrane手冊所推薦的偏倚風(fēng)險評估工具，對納入的文獻(xiàn)研究主要從發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對納入的研究首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若納入的各研究具有同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），使用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量；若納入的各研究異質(zhì)性較明顯（P＜0.1，I2＞50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。計數(shù)資料采用相關(guān)危險度（RR）或比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），計量資料采用均方差（MD）和95%可信區(qū)間（95%CI），當(dāng)測量單位不同時，則選擇標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)指定的檢索策略初檢到相關(guān)文獻(xiàn)260篇，通過閱讀文題和摘要，刪除重復(fù)和不符合要求的文獻(xiàn)233篇；通過閱讀全文，排除12篇，最終納入15篇文獻(xiàn)，共1 105例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 見表1，表2。

圖2 臨床療效森林圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖3 FEV1森林圖

2.3 Meta分析結(jié)果 1）臨床療效。見圖2。全部納入［5-19］（n=1105），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.21，95%CI（0.14，0.30），P＜0.00001）。2）肺功能。（1）FEV1：見圖3。納入8個研究［6-7，9，12，14，16，18-19］（n=590），異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-7.38，95%CI（-9.96，-4.80），P＜0.00001）。（2）FEV1/FEC：見圖4。共7個研究［6-7，9，12，14，16，19］（n=520），異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.0005，I2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示肺腸同治法能改善1秒率（MD=-0.85，95%CI（-1.22，-0.48），P＜0.00001）。3）血?dú)夥治?。?）PaO2：見圖 5。納入 7 個研究［6，8，10-12，15，19］（n=458），異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P=0.006，I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計學(xué)差異（SMD=-1.13，95%CI（-1.33，-0.93），P＜0.00001）。（2）PaCO2：見圖 6。共 5個研究［6，8，10-11，15］（n=343），異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示肺腸同治法能降低PaCO2［MD=-1.92，95%CI（-2.62，-1.22），P＜0.00001］。

圖4 FEV1/FVC森林圖

圖5 PaO2森林圖

圖6 PaCO2森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 見圖7。以納入各項研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR值對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（log［OR］）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，對肺腸同治法治療AECOPD的臨床療效進(jìn)行“漏斗圖”分析?！奥┒穲D”顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗可能未發(fā)表。

圖7 臨床療效漏斗圖

2.5 敏感性分析 基于肺腸同治法治療AECOPD的臨床療效的Meta分析結(jié)果，逐一排除某個研究重新進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出的結(jié)果與未排除前相比，無明顯差異，說明肺腸同治法治療AECOPD臨床療效的Meta分析結(jié)果較為可靠。

3討論

肺腸同治法的代表方劑宣白承氣湯可以宣通肺氣，通調(diào)腸腑?，F(xiàn)代藥理研究提示，宣白承氣湯具有抗炎，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)腸蠕動，調(diào)節(jié)體溫中樞，減少腸毒素的吸收等作用，無論從方劑組成還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，均表明宣白承氣湯可以很好地改善呼吸系統(tǒng)癥狀［20-21］。本次Meta分析結(jié)果示，肺腸同治法聯(lián)合西醫(yī)治療AECOPD較單純西醫(yī)治療在臨床療效、血?dú)夥治黾胺喂δ芊矫娑季哂幸欢▋?yōu)勢，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組與對照組相比，在臨床療效方面，聯(lián)合治療可改善臨床癥狀，減輕機(jī)械通氣等導(dǎo)致的不良反應(yīng)，從而提高臨床療效；肺功能方面，試驗組采用宣肺通腑療法，通腑可使胃腸蠕動加強(qiáng)，促進(jìn)排便或排氣，使腹壓降低，胸肌運(yùn)動幅度加大，直接改善患者的呼吸功能，提高肺功能包括FEV1及FEV1/FVC，從而減輕氣促等癥狀，同時宣肺通腑不僅可增加肺的通氣，降低PaCO2，而且還可改善肺的換氣功能，提高PaO2水平，從而改善機(jī)體氧合功能，減輕癥狀。目前有研究［3］提出AECOPD防治中應(yīng)重視改善患者腸道功能，“肺腸同治”辨治AECOPD，有助于減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，提高臨床療效，降低難治性肺疾病的醫(yī)療成本水平。

本研究的局限性，一是納入的研究方法學(xué)質(zhì)量總體較差，除了一項未提及分組方法，其余均提及隨機(jī)分配，但未對隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述；二是所納入全部研究均未說明是否采用分配隱藏方案并且均未實施盲法，易導(dǎo)致實施偏倚；三是15個研究均未明確估算方法，研究證據(jù)的真實性及可靠性存在質(zhì)疑；四是“漏斗圖”分析提示可能有發(fā)表偏倚存在，仍需加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索。

近幾年，中醫(yī)肺腸同治法治療AECOPD的臨床研究層出不窮，但研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，建議今后的研究中，針對肺腸同治法治療AECOPD開展高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的臨床試驗，改善方法學(xué)仍是重中之重。如：臨床研究應(yīng)具體描述隨機(jī)化方案；分配隱藏的具體步驟應(yīng)詳細(xì)描述；應(yīng)事先進(jìn)行樣本量的估算，盡可能多語種文獻(xiàn)的檢索，并加強(qiáng)對灰色文獻(xiàn)的檢索，增大樣本量；應(yīng)盡量采用盲法，減少偏倚。