肺結(jié)核患者密切接觸者潛伏性結(jié)核感染預(yù)防性治療研究進展

任哲雯 成君 徐彩紅 張慧

潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是指人體在感染了結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)后未出現(xiàn)活動性肺結(jié)核的癥狀和影像學(xué)改變，但免疫學(xué)檢測陽性的一種特殊免疫狀態(tài)[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年發(fā)布的全球結(jié)核病報告表明，全球大約有17億人感染了MTB[2]，占世界總?cè)丝诘?3%，中國大約有3.6億感染者，是LTBI負(fù)擔(dān)最重的國家[3]。其中5%～10%的LTBI者在其一生中有可能發(fā)病，一般發(fā)生在首次感染后的5年內(nèi)[4]；LTBI者絕大多數(shù)沒有結(jié)核病的癥狀，也不具有傳染性，但是有發(fā)展為活動性肺結(jié)核的風(fēng)險，成為新的結(jié)核病傳染源。對LTBI者進行藥物預(yù)防性治療以防止其發(fā)生活動性肺結(jié)核，是控制結(jié)核病傳播的重要措施之一。

肺結(jié)核患者密切接觸者是結(jié)核病發(fā)病的高危人群之一，和一般人群相比，其感染MTB和發(fā)生活動性肺結(jié)核的風(fēng)險都要高很多[5-6]，與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者也因此成為預(yù)防性治療的重點對象。筆者對與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者開展預(yù)防性治療的研究進行回顧總結(jié)，為將來相關(guān)的研究和工作提供建議。

肺結(jié)核患者密切接觸者的定義及分類

目前，關(guān)于肺結(jié)核患者密切接觸者沒有統(tǒng)一的定義和分類，各研究中的定義也不一致。WHO在2018年更新的《潛伏性結(jié)核感染管理指南》中將家庭密切接觸者定義為在指示病例開始抗結(jié)核藥物治療的前3個月內(nèi)和肺結(jié)核患者待在同一密閉空間內(nèi)超過一晚，或者白天相處較頻繁或相處時間較長者[7]。美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)在2005年發(fā)布的《肺結(jié)核患者密切接觸者調(diào)查指南》中將結(jié)核病患者接觸者定義為和傳染性肺結(jié)核患者待在同一空間內(nèi)而暴露于MTB的人群；并且根據(jù)接觸者的特征，以及按照其與指示病例接觸的時間、地點、頻率，在接觸者調(diào)查中將其分為高、中、低3個等級，按順序來開展調(diào)查[8]。

肺結(jié)核患者密切接觸者預(yù)防性治療的指征

并非所有的肺結(jié)核患者密切接觸者都需進行預(yù)防性治療，預(yù)防性治療主要在與結(jié)核病患者密切接觸的LTBI者中開展。

目前，LTBI的診斷仍然缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，主要利用結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)或γ干擾素釋放試驗(IGRAs)進行LTBI檢測。WHO提出對于5歲以下或HIV陽性的肺結(jié)核患者密切接觸者，無論其TST或IGRAs檢測結(jié)果如何，均應(yīng)開展預(yù)防性治療；5歲以上的HIV陰性的肺結(jié)核患者密切接觸者，除了TST或IGRAs檢測結(jié)果，LTBI的診斷還要基于既往病史、胸部影像學(xué)檢查、體格檢查等信息綜合考慮[7]。

與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者的預(yù)防性治療

一、單純LTBI者的預(yù)防性治療

國際上關(guān)于LTBI者預(yù)防性治療的研究始于1955年[9]，但第一個關(guān)于肺結(jié)核患者密切接觸者預(yù)防性治療的研究于1962年報道[10]。目前，已報道的肺結(jié)核患者密切接觸者預(yù)防性服藥方案有6～9個月異煙肼(INH)單藥方案、3個月利福噴丁(Rft)聯(lián)合INH方案、4個月利福平(RFP)單藥和3個月 RFP聯(lián)合INH方案，這4種方案均為WHO在《潛伏性結(jié)核感染管理指南》中推薦的方案[7]。具體服藥方法見表1。

(一)6～9個月 INH單藥方案

1.療效：Triasih等[11]曾在印度尼西亞對15歲以下的肺結(jié)核患者密切接觸者開展過一項隊列研究。該研究中，99例 5歲以下的LTBI者服用INH 6個月， 1次/d，劑量為10 mg/kg；149例5歲以上的LTBI者則作為對照組不進行預(yù)防性服藥，隨訪1年發(fā)現(xiàn)服藥組無一例發(fā)病，而未服藥組的發(fā)病率為2.7%。Zelner等[12]也開展過6個月INH單藥方案的研究，發(fā)現(xiàn)服藥人群隨訪1年發(fā)生肺結(jié)核的相對危險度只是不服藥人群的0.47(95%CI：0.32～0.70)倍。這兩項研究均表明對與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者開展6個月INH預(yù)防性服藥能降低其活動性肺結(jié)核發(fā)生率。目前，尚無研究對比9個月和6個月INH預(yù)防性治療的效果，但WHO[13]在2015年發(fā)布的LTBI管理指南中提出，9個月和6個月INH治療可視為等效方案。

2.完成率和不良反應(yīng): 6～9個月INH單藥方案療程較長，并且需要LTBI者每天服藥，因此LTBI者的服藥依從性較低，多項研究表明該方案完成率僅為50%～88.8%[11,14-18]。

在不良反應(yīng)研究中，有兩項研究表明，6～9個月INH單藥方案引起的肝毒性發(fā)生率分別為0.4%和0.05%[16-17]，但另一項在中國臺灣開展的隨機對照試驗結(jié)果顯示，9個月INH(9 INH)引起的肝毒性的發(fā)生率高達5.3%[19]。除了肝毒性，INH引起的其他不良反應(yīng)包括皮疹、胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)等，均比較輕微。

(二)3個月Rft聯(lián)合INH[3(Rft+INH)]方案

1.療效：療程3個月，每周服藥1次或2次的3(Rft+INH)方案，是一個相對較新的方案。Sterling等[16]曾在美國、加拿大、巴西、西班牙等4國針對LTBI的肺結(jié)核患者密切接觸者開展過一項隨機非劣效性試驗，來比較該新方案和9 INH單藥方案的療效，干預(yù)組(3376例)采用該項新方案，對照組(2792例)采用9 INH單藥方案。3(Rft+INH)組研究對象隨訪33個月累積發(fā)病率為0.19%，并在第20個月達到平臺期；而在9 INH組中，研究對象隨訪33個月累積發(fā)病率為0.43%，并且在該階段內(nèi)逐步上升。該研究表明3(Rft+INH)和9 INH相比不具有劣勢。

2.完成率和不良反應(yīng)：Sterling等[16]的研究還表明3(Rft+INH)和9 INH方案相比擁有更高的完成率和更低的肝毒性。Sun等[19]對中國臺灣263例肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者中開展了一項多中心隨機臨床試驗，結(jié)果卻顯示，9 INH組的完成率要高于3(Rft+INH)組，分別為94.7%和81.9%。但該研究只報道了因不良反應(yīng)而停止服藥的例數(shù)，對于其他原因引起的未完成服藥并未做詳細(xì)說明。該研究中，3(Rft+INH)組肝毒性的發(fā)生率為1.5%，遠低于9 INH組的5.3%，但是其他不良反應(yīng)(流感樣癥狀、超敏反應(yīng)、皮疹等)總的發(fā)生率為49.2%，高于9 INH組的25.2%。

表1 肺結(jié)核患者密切接觸者的預(yù)防性治療方案

(三)3～4個月RFP聯(lián)合INH[3～4(RFP+INH)]方案

1.療效：3～4(RFP+INH)是常用的預(yù)防性治療方案。翁麗霞和王勇[20]，以及戴景濤和卓瑪[21]曾分別對我國湖北省189例和青海省200例肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者開展過3(RFP+INH)預(yù)防性服藥的隨機對照試驗，干預(yù)組采用3(RFP+INH)方案進行預(yù)防性治療，對照組均為空白對照。前一項研究中，干預(yù)組隨訪1年無一例發(fā)病，而對照組發(fā)病率為24.73%。后一項研究中，干預(yù)組隨訪2年活動性肺結(jié)核的發(fā)病率為2%，且病情較輕，不需住院治療；對照組活動性肺結(jié)核發(fā)病率為10%，且其中4例病情較重，需住院治療，兩組發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這兩項研究提示了RFP聯(lián)合INH方案不僅能減少活動性肺結(jié)核的發(fā)生，還能降低嚴(yán)重肺結(jié)核的發(fā)生率。

2.完成率和不良反應(yīng)：張子勝和林憲和[22]曾對46例14歲以下的肺結(jié)核家庭密切接觸者開展過關(guān)于3(RFP+INH)的隊列研究，結(jié)果顯示，該方案的完成率達到100%。然而，在Fiske等[23]對15歲以上肺結(jié)核患者密切接觸者開展的多中心試驗中，3(RFP+INH)的服藥完成率只有74%。這可能是因為后一項研究中失訪例數(shù)較多，失訪率高達46%。研究表明，3(RFP+INH)引起的肝毒性發(fā)生率為3.4%～5%[19-20]，但未有研究比較該方案和其他方案的安全性。

(四)3～4個月RFP單藥方案

1.療效：肺結(jié)核患者密切接觸者RFP單藥預(yù)防性治療的研究較少，僅有一項在中國臺灣開展的前瞻性隊列研究[24]。該研究中，32例符合預(yù)防性服藥條件的肺結(jié)核患者密切接觸者接受了4個月RFP單藥預(yù)防性治療，服藥人群中無一例發(fā)??；144例肺結(jié)核患者密切接觸者符合預(yù)防性服藥條件但未接受服藥，未服藥人群中活動性肺結(jié)核發(fā)病率為6.3%，隨訪時間平均為(20.7±9.4)個月。

2.不良反應(yīng)：尚未有研究報道在肺結(jié)核患者密切接觸者中開展RFP單藥預(yù)防性治療的安全性。但美國CDC[25]指出，RFP單藥不良反應(yīng)中皮膚過敏(6%)和肝毒性(0.6%)較常見，超敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)發(fā)生較少。

二、與耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)密切接觸的LTBI者的治療

雖然有研究表明氟喹諾酮類藥物聯(lián)合其他一、二線抗結(jié)核藥物能有效降低MDR-TB密切接觸者活動性肺結(jié)核的發(fā)生率[26-27]， 但是目前仍然缺乏足夠的高質(zhì)量的隨機對照試驗來證實該方案的有效性和安全性。

歐洲CDC[28]、美國胸科協(xié)會[29]推薦對與MDR-TB密切接觸的LTBI者使用氟喹諾酮類藥物(聯(lián)合其他一、二線抗結(jié)核藥物)進行預(yù)防性治療；而WHO[7]只推薦對高危人群(兒童、接受免抑制治療者、HIV陽性者等)中與MDR-TB密切接觸的LTBI者進行預(yù)防性治療，并且一旦發(fā)現(xiàn)MDR-TB密切接觸者，無論其是否進行預(yù)防性治療，均應(yīng)對其隨訪觀察至少2年。

三、與HIV陽性肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者的治療

目前，尚未有專門針對HIV陽性的肺結(jié)核患者密切接觸者開展預(yù)防性治療的研究。英國國家衛(wèi)生和保健研究所[30]推薦對HIV陽性的肺結(jié)核患者密切接觸者，采用6個月INH單藥或3個月INH與RFP聯(lián)合方案進行預(yù)防性治療。但WHO[7]指出，正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV陽性的LTBI者要謹(jǐn)慎采用含RFP的服藥方案，因為可能會產(chǎn)生藥物之間的相互作用。

小 結(jié)

LTBI的預(yù)防性治療對于控制結(jié)核病的發(fā)病率有著重要的意義，對與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者應(yīng)給予及時的治療。目前，已報道的與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者采用的預(yù)防性服藥方案有6～9個月INH單藥方案、3(Rft+INH)方案、4個月RFP單藥和3(RFP+INH)方案。6～9個月INH單藥方案是研究最多的方案，也是國際上推薦的對LTBI者進行治療的首選方案。3(Rft+INH)作為一種新方案，其療效不亞于9 INH，并且完成率更高，不良反應(yīng)更少，但對該短程方案的遠期療效仍需進行更多的研究。對于4個月RFP單藥和3(RFP+INH)這兩種短程方案，仍需開展更多高質(zhì)量的研究，來探討這兩種方案與其他方案相比的療效和安全性。因此，建議我國下一步應(yīng)針對肺結(jié)核患者密切接觸者中的LTBI者，開展更多高質(zhì)量的短程預(yù)防性治療的隨機對照試驗。