磁共振對比劑的研究概況

陳斌

【摘要】自1973年Lauterbur首次將磁共振成像（MRI）技術(shù)應(yīng)用于疾病診斷以來，在掃描序列種類、時間分辨率和圖像質(zhì)量方面均得到迅速發(fā)展。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，MRI檢查病例中約30%需使用對比劑來改變體內(nèi)局部組織中水質(zhì)子的弛豫時間，提高正常與病灶的成像對比度，從而使MRI能更敏感地檢測微小病灶或特異性病灶。因此，研究新型的MRI對比劑及示蹤技術(shù)，對于實(shí)驗(yàn)影像學(xué)特別是分子影像學(xué)，具有廣闊的應(yīng)用前景和潛在的市場價值。

【關(guān)鍵詞】磁共振 對比劑 MRI

一、磁共振成像造影劑

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)主要是利用生物體不同組織中水分子質(zhì)子在外加磁場影響下產(chǎn)生不同的共振信號來成像，信號的強(qiáng)弱取決于組織內(nèi)水的含量和水質(zhì)子的弛豫時間。水占人體總重的2/3以上，人體各種組織、器官的水含量存在著差異。許多疾病的病變過程都會導(dǎo)致水含量的改變，并通過質(zhì)子共振成像表現(xiàn)出來。MRI可獲得豐富的診斷信息，與計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)（computer assisted tomography，CT），及核素成像相比沒有放射引起的電離損害。此技術(shù)已廣泛應(yīng)用于人體的頭部、神經(jīng)系統(tǒng)、腹部及血管的造影，對檢測組織壞死、局部缺血和各種惡性病變特別有效，并能進(jìn)行早期診斷，監(jiān)測人體循環(huán)系統(tǒng)的代謝，其成像對比度優(yōu)于CT掃描術(shù)。

MRI臨床應(yīng)用的早期，由于其優(yōu)良的軟組織分辨力，許多學(xué)者認(rèn)為不需要造影劑。但隨著臨床應(yīng)用的逐步開展，人們發(fā)現(xiàn)某些不同組織或腫瘤組織的弛豫時間相互重疊使MRI診斷困難，而且MRI不能進(jìn)行動態(tài)掃描和測定器官的功能，隨著德國先靈公司Gd-DTPA的成功開發(fā)，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)提供的信息遠(yuǎn)多于平掃，這激勵著各國研究者努力開發(fā)各種不同類型的造影劑，以提高M(jìn)RI的診斷性能，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，研究較多的包括Mn-DPDP、Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA、超順磁性氧化鐵（SPIO）等。而且，近年來MRI技術(shù)在掃描序列種類、時間分辨率及圖像質(zhì)量等方面均有顯著提高，這都得益于磁共振對比劑的出現(xiàn)和發(fā)展。

二、磁共振對比劑的基本要求

應(yīng)用于人體的MRI造影劑，首先必須滿足藥物的基本要求，如具有生物相容性、低毒性，良好的水溶性和足夠的穩(wěn)定性等，此外，還應(yīng)具備以下特性。

1.高弛豫率

弛豫率（Relaxivity，R），定義為造影劑中含鐵濃度與弛豫時間T2倒數(shù)（1/T2）的直線方程的斜率。是反映磁共振造影劑對橫向馳豫過程速率的影響程度，弛豫率越大，負(fù)性造影劑的造影效果也就越明顯，獲得的MRI圖像更清晰，是評價造影劑的重要指標(biāo)之一。

2.組織或器官選擇性

MRI常規(guī)對比劑的應(yīng)用能夠改變病灶的信號強(qiáng)度，但是在病灶尤其是微小病灶的定性方面仍有困難，為進(jìn)一步提高診斷的特異性，理想的造影劑應(yīng)該能選擇性地富集于靶組織或器官，具有高度的選擇性或特異性。靶向造影劑大部分由載體介導(dǎo)到達(dá)靶位點(diǎn)，這就要求載體本身與靶位點(diǎn)具有特異性、高度親合性，而且與磁性物質(zhì)結(jié)合后穩(wěn)定。常用的載體有單克隆抗體、受體蛋白、多膚、多聚糖、脂質(zhì)體等。器官、組織、細(xì)胞甚至分子靶向性的磁共振成像造影劑是目前研究的一個熱點(diǎn)，肝膽、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對比劑己經(jīng)進(jìn)入臨床使用，分布于血液的血池造影劑也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但抗體受體型的對比劑仍處于動物實(shí)驗(yàn)階段。

3.低毒性

一些游離的稀土金屬離子毒性雖強(qiáng)，但其配合物毒性很低，而且因具有較多的未成對電子，易形成穩(wěn)定的配合物，具有相對較長的電子自旋弛豫時間，也就是具有較強(qiáng)的順磁性。如Gd3+具有很強(qiáng)的順磁作用，但毒性很大不能以離子形式注入生物活體內(nèi)，DTPA（pentetic acid，噴替酸）是核醫(yī)學(xué)中常用的配位基，與Gd3+鰲合后可降低的Gd3+毒性，且Gd3+-DTPA穩(wěn)定性很高，配合常數(shù)為1023，在生物體內(nèi)無Gd3+與DTPA配體分離的現(xiàn)象。

4.在體內(nèi)有適當(dāng)?shù)拇媪魰r間而又易于從體內(nèi)排除

造影劑在體內(nèi)有適當(dāng)?shù)拇媪魰r間，可以為成像提供必要的時間，但又易于從體內(nèi)排除，不至于在體內(nèi)蓄積。如AMI-25（即ferumoxides，菲立磁）在人類血中的半衰期是2h，但其顆粒尺寸最易被肝臟中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞所攝取，因而它們很快從循環(huán)血液中清除掉，注射劑量的70%由肝臟聚集，并且至少12h后才開始從肝中排除發(fā)生衰減，造影效應(yīng)可以持續(xù)較長時間。

三、磁共振對比劑的應(yīng)用

近年來興起的分子影像學(xué)，是一門涉及影像學(xué)與現(xiàn)代分子生物學(xué)及其他學(xué)科的邊緣學(xué)科，它通過無創(chuàng)性的方法，在細(xì)胞和分子水平檢測活體分子的主要事件，顯示體內(nèi)特異性基因或蛋白質(zhì)表達(dá)的部位、水平、分布及持續(xù)時間等。其中，將SPIO作為特異性對比劑設(shè)計(jì)相應(yīng)的分子探針，再結(jié)合各種病變的特點(diǎn)進(jìn)行MRI成像并做出評估，已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，具體用于以下幾個方面。

1.示蹤體外和活體干細(xì)胞（如神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等）

用于辨別干細(xì)胞移植后在受體中的遷徙、增殖情況，以解決由于常規(guī)MRI不能區(qū)別移植干細(xì)胞和受體細(xì)胞的問題。研究顯示，細(xì)胞對SPIO的吸收與細(xì)胞數(shù)量、標(biāo)記濃度和孵育時間呈正相關(guān)，當(dāng)SPIO的Fe濃度為25～50μ g/ml時，可有效標(biāo)記細(xì)胞，高于50μ g/ml可使細(xì)胞的生物活性受到不同程度的抑制，低于25μ g/ml則不能有效標(biāo)記細(xì)胞或需延長孵育時間;電鏡檢查SPIO主要位于細(xì)胞漿中;在通過對細(xì)胞活性和增值形態(tài)的觀察，發(fā)現(xiàn)SPIO對標(biāo)記細(xì)胞的功能和生存能力無不利影響。一些學(xué)者利用MRI對分別經(jīng)腎動脈和門靜脈內(nèi)注射SPIO標(biāo)記的干細(xì)胞在腎和肝臟內(nèi)的表現(xiàn)進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)T2* WI梯度回波序列信號減低效應(yīng)最明顯，即產(chǎn)生負(fù)性對比劑效應(yīng)，并與SPIO劑量呈線性關(guān)系。Hoehn等將SPIO標(biāo)記大鼠胚胎干細(xì)胞，移植入腦缺血大鼠的對側(cè)半球皮質(zhì)下及紋狀體，數(shù)天后MRI掃描觀察到移植細(xì)胞向缺血半球移動，病理切片顯示移植細(xì)胞所含有的SPIO在移植后均保留在原來的細(xì)胞中，沒有被受體細(xì)胞吞噬。

2.標(biāo)記腫瘤細(xì)胞或組織

李康安等報(bào)道應(yīng)用分子探針氨基硅烷Fe3O4納米顆粒標(biāo)記人肺腺癌細(xì)胞和裸鼠移植瘤模型，并進(jìn)行MRI掃描和病理觀察，表明氨基硅烷Fe3O4納米顆粒標(biāo)記人肺腺癌細(xì)胞建立裸鼠移植瘤模型穩(wěn)定可靠，應(yīng)用MRI可以對其進(jìn)行活體監(jiān)測，獲得的圖像清晰。

3.標(biāo)記基因

用于MRI基因成像，該方法是繼核素基因顯像后出現(xiàn)的又一種無創(chuàng)性新技術(shù)，具有更高的空間分辨率，可對基因的表達(dá)進(jìn)行反復(fù)動態(tài)監(jiān)測，能明確基因轉(zhuǎn)導(dǎo)是否成功、靶組織內(nèi)基因分布是否合適、評估靶細(xì)胞的基因表達(dá)水平。

4.標(biāo)記單克隆抗體

在MRI免疫成像中，以抗人腫瘤的單克隆抗體作為載體，將SPIO標(biāo)記到特異性的抗體上，制成分子探針，由于抗體與相應(yīng)的腫瘤抗原能特異性結(jié)合，通過MRI掃描即可發(fā)現(xiàn)信號降低的腫瘤病灶。所以，MRI免疫成像可確定腫瘤的性質(zhì)，甚至推斷腫瘤的組織學(xué)類型。

5.作為網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)靶向?qū)Ρ葎?/p>

在將SPIO靜脈注入體內(nèi)后，約80%的粒子被肝臟Kupffer細(xì)胞攝取，呈腔隙性不均勻分布，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)MRI信號強(qiáng)度在T1W I、T2W I均顯著下降，以GRE T2*W I最明顯。肝臟惡性腫瘤如原發(fā)性肝癌、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤因缺乏Kupffer細(xì)胞，很少或沒有SPIO分布，在T1W I上出現(xiàn)均勻、不均勻或環(huán)狀強(qiáng)化，在T2W I上表現(xiàn)為高信號，與信號顯著下降的正常肝實(shí)質(zhì)形成明顯的信號差別。研究顯示，SPIO不僅有助于提高M(jìn)RI對微小腫瘤病灶的檢出率，還能對病灶的良惡性質(zhì)作出判斷。

四、小結(jié)

盡管磁共振成像能夠提供極好的形態(tài)學(xué)分辨率、軟組織對比度和功能信息。但是它相對較低的敏感性問題仍然要求磁共振對比劑必須結(jié)合足夠的信號擴(kuò)增物質(zhì)才能探測到相對稀疏的分子靶向受體。磁共振分子影像對比劑應(yīng)用于實(shí)體腫瘤探測還存在一定局限性。理想的分子影像對比劑其相對分子質(zhì)量應(yīng)該小于150kD，而且其在血漿中的持續(xù)循環(huán)時間應(yīng)該足夠長以確保對比劑能夠有效到達(dá)靶向腫瘤區(qū)域。近年來基因重組技術(shù)從基因水平上對抗原分子進(jìn)行切割、修飾所產(chǎn)生的重組抗體（如雙功能抗體、小分子抗體）具有免疫源性弱、親和力高、穩(wěn)定性好和穿透力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，并且克服了單克隆抗體在腫瘤組織中清除速度慢、顯像時間長的缺點(diǎn)，有力地減少了藥物的不良反應(yīng)，在腫瘤的顯像診斷方面具有廣闊的應(yīng)用前景。相信隨著這些高效對比劑的問世，腫瘤等疾病的早期發(fā)現(xiàn)、精確定位、準(zhǔn)確定性定量、療效監(jiān)測定會取得重大進(jìn)展。

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