右美托咪定對老年結(jié)腸癌術(shù)后早期認(rèn)知功能和免疫功能的影響

魏雙雙

圍手術(shù)期患者的應(yīng)激反應(yīng)，主要與情緒的變化、麻醉操作、手術(shù)創(chuàng)傷有關(guān)，影響患者術(shù)后恢復(fù)，術(shù)中為了減輕應(yīng)激反應(yīng)常需輔助以鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物。結(jié)腸癌為一種常見的消化道類惡性腫瘤，手術(shù)為主要的治療方法，但易給患者帶來較大創(chuàng)傷，常發(fā)生術(shù)中術(shù)后營養(yǎng)不良，水電解質(zhì)紊亂，老年患者更易發(fā)生早期的術(shù)后認(rèn)知功能障礙，身體機(jī)能恢復(fù)緩慢，延長住院時間[1]。老年患者較易發(fā)生的、并且比較嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥就是術(shù)后認(rèn)知功能障礙。但其形成的機(jī)制可能與患者的手術(shù)類型、年齡、手術(shù)時間、麻醉時間等相關(guān)[2-3]。右美托咪定是一種高選擇性的a2腎上腺素受體激動劑，能夠保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用，在麻醉中已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用?，F(xiàn)階段，右美托咪定對老年結(jié)腸癌手術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能以及免疫功能的影響的報道研究較少，本研究主要是觀察右美托咪定對老年結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后的早期認(rèn)知功能以及其對免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究由患者及其家屬雙簽字，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。納入我院 2017年1月- 2018年8月期間行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者60例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA)評分 I～Ⅱ級，采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分為右美托咪定組(實驗組)與生理鹽水組(對照組)，各組30例。其中，實驗組男性20例，女性10例；年齡跨度 65～80歲，平均(72.2±7.2)歲；體重指數(shù)1 5.1～30.6kg/m2，平均(22.2±4.5)kg/m2。麻醉時間75～150 min，平均時長 (1 03.45±9.44)min；手術(shù)時間60～130 min，平均時長(74.20±5.95)min；對照組男性19例，女性11例；年齡跨度62～82歲，平均是(69.7±6.5)歲；體重指數(shù)在14.9～29.8kg/m2，平均(23.42±3.4)kg/m2。麻醉時間80～160 min，平均時長 (103.22～9.89)min；手術(shù)時間65～140min，平均時長(72.68±6.22)min；兩組患者以上指標(biāo)之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，一般資料組間具有可比性。

1.2 排除與納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①長期使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物者；②術(shù)后進(jìn)行輸血治療的患者；③術(shù)前、術(shù)后使用免疫抑制劑或者接受放化療者；④合并重要器官：心、肝、腎、肺等功能異常；⑤高血壓、糖尿病、精神異常者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后送組織病理學(xué)確診為結(jié)腸癌的患者；②知情同意并簽署同意書的患者。

1.3 麻醉方法 兩組患者均使用氣管插管全醉，行HR、BP、SPO2監(jiān)測，開放深靜脈通道、橈動脈置管并連續(xù)測壓。對照組患者在誘導(dǎo)前10min靜脈注射0.6ug/kg的生理鹽水，在手術(shù)前30min停止注射；實驗組患者使用右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，批號：13112232) 0.6ug/kg，10min之后進(jìn)行靜脈誘導(dǎo)，同時改為維持劑量0.4ug/kg/ h，在手術(shù)前30min停止。靜脈使用舒芬太尼0.3～0.5ug/kg、丙泊酚1.2～2.0mg/kg、維庫溴銨 0.15mg/kg進(jìn)行誘導(dǎo)。麻醉維持采取七氟烷和舒芬太尼，腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)維持在40～60之間，間斷靜脈推注維庫溴銨維持肌松。手術(shù)結(jié)束后，在患者清醒后拔除氣管導(dǎo)管，送入麻醉恢復(fù)室。

1.4 檢測指標(biāo) ①術(shù)后認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)(MMSE評分和與認(rèn)知功能相關(guān)血清標(biāo)志物)： 通過測定術(shù)前1d和術(shù)后 1、2、3d得MMSE評分，計算術(shù)后POCD的發(fā)生率(低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分的MMSE評分分可診斷為 POCD)；在上述同一時間點采集患者靜脈血，檢測S-100β、TNF-α和IL-6等認(rèn)知功能相關(guān)的血清標(biāo)志物的濃度；②免疫功能指標(biāo)：分別于麻醉前 (H0)，術(shù)畢即刻(H1)，術(shù)后6h(H2)、術(shù)后12h(H3)、術(shù)后24h(H4)及術(shù)后48h(H5)時刻抽取外周靜脈血3ml，使用24h內(nèi)流式細(xì)胞儀，測定肝素抗凝后的血清 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞的水平。另外，使用干燥無抗凝的試管于H0、H1、H3、H4、H5時刻抽取患者空腹外周靜脈血3ml，用全自動生化分析儀及免疫比濁法分離血清并測定患者IgA、IgG、IgM的含量。

2 結(jié) 果

2.1 兩組與認(rèn)知功能相關(guān)血清標(biāo)志物和MMSE評分的比較 與同時間點的實驗組相比較，對照組術(shù)后 1、2、3天的S-100β、TNF-α、I L-6均高于同時間點的實驗組(P<0.05)，且較術(shù)前1 天顯著升高(P<0.05)，而實驗組僅術(shù)后1 天的S-100β、TNF-α、IL-6值高于術(shù)前1天 (P<0.05)，見表1。對照組術(shù)后1、2、3天的 MMSE評分明顯低于同期的實驗組(P<0.05)且較術(shù)前1顯著降低(P<0.05)，實驗組術(shù)后l、2、3天的POCD發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，且僅術(shù)后1天的MMSE評分較術(shù)前1天降低(P<0.05)，具體見表2。

表1 2組行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者認(rèn)知

表2 2組行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者M(jìn)MSE評分及POCD發(fā)生情況比較(±s)

2.2 兩組反應(yīng)機(jī)體免疫功能相關(guān)指標(biāo)的比較(T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞) 兩組不同時間點的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平存在統(tǒng)計學(xué)差異。同一時間點相比較，實驗組CD3+水平在術(shù)后24h、術(shù)后48h高于對照組，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異；實驗組CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均在術(shù)后48h顯著高于對照組 (P<0.05)。CD8+水平在各組相同時間點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平變化的比較(±s)

2.3 反應(yīng)機(jī)體免疫功能的免疫球蛋白含量的比較IgA、IgG、IgM含量在不同時間點有統(tǒng)計學(xué)差異。分別在麻醉前 (H0)，術(shù)畢(H1)，術(shù)后6h(H2)、術(shù)后12h(H3)、術(shù)后24h(H4)及術(shù)后48h(H5)比較兩組的IgA、IgG、IgM含量，發(fā)現(xiàn)兩組均明顯下降，且實驗組的IgA、IgG含量在H1、H3、H4、H5比較，高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；IgM在各點組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不同時點免疫球蛋白含量比較(±s，g/L)

3 討 論

老年結(jié)腸癌手術(shù)，術(shù)前可能合并營養(yǎng)不良，水電解質(zhì)的紊亂，機(jī)體抗打擊能力弱，并且結(jié)腸癌手術(shù)具有難度大、手術(shù)時間長、機(jī)體創(chuàng)傷大、術(shù)后蘇醒時間長等特點，麻醉藥物的選擇以及劑量的把握變得尤為重要，甚至直接影響患者的預(yù)后[4-5]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙多由麻醉或者手術(shù)誘發(fā)，老年患者居多，患者常表現(xiàn)為術(shù)后的認(rèn)識、記憶、學(xué)習(xí)能力等的減退，發(fā)生機(jī)制目前尚不能明確[6]。有研究表明[7]，老年結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后的認(rèn)知功能障礙可能與術(shù)中腦血氧飽和度持續(xù)過低相關(guān)，與術(shù)中長時間的麻醉過深相關(guān)。目前被大家所認(rèn)可的的評價認(rèn)知功能的宏觀指標(biāo)是MMSE，其優(yōu)點是操作便捷、敏感度高。本研究評價患者的術(shù)后認(rèn)知功能還選擇了相關(guān)的血清標(biāo)記物：S-100β蛋白、TNF-α和IL-6。目前已知的可能與認(rèn)知功能相關(guān)的血清標(biāo)志物之一是S-100β，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)一旦受到了損害，血腦屏障受到破壞，存在施萬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的S-100β，就會被釋放入血[8-9]。術(shù)中、術(shù)后全身炎癥反應(yīng)系統(tǒng)被激活，炎性因子被大量被釋放，作為典型炎性因子的TNF-α和IL-6被大量釋放，系統(tǒng)炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的細(xì)胞因子直接或間接透過血腦屏障，細(xì)胞膜的通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致腦細(xì)胞的水腫、器官功能的障礙，白細(xì)胞升高，機(jī)體體溫升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)因而受到影響，可能會間接的影響患者的術(shù)后認(rèn)知功能[10]。右美托咪定(Dexmedetomidine)(Dex)通過降低手術(shù)患者的IL-6和TNF-α等炎性因子的表達(dá)，降低圍術(shù)期的炎性反應(yīng)的程度的觀點，國內(nèi)外已有相關(guān)報道[11-12]。本研究結(jié)果：實驗組術(shù)后1、2、3d的MMSE評分顯著高于對照組，即右美托咪定用于老年結(jié)腸癌手術(shù)，能夠提高患者的MMSE評分。在S-100β、TNF-α，IL-6水平的比較上，實驗組顯著低于對照組，患者術(shù)后1d的POCD發(fā)生率也是實驗組低于對照組。說明右美托咪定用于老年結(jié)腸癌手術(shù)，可以降低患者術(shù)后早期的認(rèn)知功能障礙。

另外，機(jī)體術(shù)中、術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)，會導(dǎo)致免疫功能受到不同程度的抑制，減少淋巴細(xì)胞的數(shù)目，減弱NK細(xì)胞的活性，進(jìn)而降低機(jī)體的抵抗力，增加患者切口感染率，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，對患者預(yù)后產(chǎn)生影響[13]。機(jī)體抵抗腫瘤細(xì)胞的第一道防線是T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，即機(jī)體的特異性與非特異性免疫，能反映細(xì)胞的免疫狀況[14]。CD3+細(xì)胞是一種具有免疫監(jiān)視、體液調(diào)節(jié)的T淋巴細(xì)胞標(biāo)志細(xì)胞，可以通過它水平的高低來直接反映細(xì)胞免疫功能的好壞；CD4+細(xì)胞通過免疫應(yīng)答發(fā)揮輔助作用，協(xié)同CD3+細(xì)胞抵御腫瘤細(xì)胞；CD8+細(xì)胞通過降低T細(xì)胞增殖，抑制機(jī)體合成抗體，其水平高低可以反映機(jī)體的免疫抑制；CD4+/CD8+比值高，代表機(jī)體免疫力強;比值低，機(jī)體免疫力弱，患者預(yù)后不良[15]。NK細(xì)胞是一種在抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用能夠反映機(jī)體非特異性免疫能力的細(xì)胞，與腫瘤的轉(zhuǎn)移、患者的預(yù)后高度相關(guān)[16]。本研究結(jié)果：同一時間點相比較，實驗組CD3+水平在術(shù)后24h、術(shù)后48h高于對照組，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異；實驗組CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均在術(shù)后48h顯著高于對照組 (P<0.05)。CD8+水平在各組相同時間點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示兩組患者的免疫功能均有抑制，但實驗組免疫抑制作用較弱，說明Dex對細(xì)胞的特異性免疫、非特異性免疫的抑制性輕，相當(dāng)于對機(jī)體的免疫功能起到了保護(hù)作用。IgA是一種在局部黏膜免疫中起到重要作用的因子，能夠抗菌、抗毒。血清中最主要抗體的成分、初級免疫應(yīng)答時間最長的抗體成分是IgG，能夠抗感染。IgM通過激活補體的方式來殺傷病原性微生物。本研究結(jié)果：IgA、IgG、IgM含量在不同時間點有統(tǒng)計學(xué)差異。分別在麻醉前 (H0)，術(shù)畢(H1)，術(shù)后6h(H2)、術(shù)后12h(H3)、術(shù)后24h(H4)及術(shù)后48h(H5)比較兩組的IgA、IgG、IgM含量，發(fā)現(xiàn)兩組均明顯下降，且實驗組的IgA、IgG含量在H1、H3、H4、H5比較，高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。數(shù)據(jù)說明，在麻醉結(jié)束后，兩組患者的免疫球蛋白都降低，抑制了機(jī)體的免疫功能，但實驗組免疫球蛋白含量恢復(fù)快，提示Dex可能可以降低機(jī)體免疫功能的抑制狀態(tài)。

通過本臨床實驗觀察，得到以下結(jié)論：老年結(jié)腸癌手術(shù)者術(shù)中使用右美托咪定可以預(yù)防早期的術(shù)后認(rèn)知功能障礙，且可能減輕機(jī)體免疫功能抑制的狀態(tài)。本研究的不足之處在于，僅觀察了術(shù)后l、2、3d的認(rèn)知功能、應(yīng)激反應(yīng)、免疫指標(biāo)的變化，并且觀察時間、樣本數(shù)量有限，對其長期影響仍沒有深入研究，且在微觀指標(biāo)的選擇上，還缺乏有力證據(jù)，對其可能存在的因果關(guān)系暫未做深入研究。