放射基因組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的研究和應(yīng)用進(jìn)展

謝輝

摘要：放射基因組學(xué)是誕生于近年影像醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一門(mén)新興學(xué)科，廣泛運(yùn)用于多種疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估，本文就其在腎細(xì)胞癌中的研究和應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：放射基因組學(xué);腎細(xì)胞癌;預(yù)后評(píng)估;

【Abstract】Radiogenomics，a new field in medical imaging widely used in diagnosis and prognostic evaluation of different diseases recent in recent years，a review was performed in research progress of renal cell carcinoma.

【Key words】Radiogenomics;Renal cell carcinoma;Prognostic evaluation

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，影像醫(yī)學(xué)也由傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)診斷向著病因?qū)W及基因?qū)W診斷方向發(fā)展。放射基因組學(xué)（Radiogenomics）便是誕生于近年影像醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一門(mén)新興學(xué)科，其通過(guò)高通量提取CT、MRI等傳統(tǒng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，利用大樣本行多基因甚至全基因組測(cè)定，對(duì)疾病的影像學(xué)特征和相關(guān)基因的表達(dá)行相關(guān)性分析[1-2]，已廣泛運(yùn)用于多種疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估。近5年來(lái)，放射基因組學(xué)在泌尿系腫瘤，尤其是在腎細(xì)胞癌的臨床應(yīng)用中取得了重大突破，并取得了一系列研究成果，為此本文就其在腎細(xì)胞癌中的研究和應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1. 放射基因組學(xué)的起源與發(fā)展

傳統(tǒng)的影像醫(yī)學(xué)診斷模式只能夠提供疾病的形態(tài)學(xué)特征，在疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估中具有一定主觀性和局限性，而隨著多學(xué)科協(xié)作診療工作和人類基因組工程的順利開(kāi)展，需要進(jìn)一步探索疾病的影像學(xué)特征所表達(dá)的分子生物學(xué)信息，從而為精準(zhǔn)靶向治療提供幫助，在此背景下放射基因組學(xué)便應(yīng)運(yùn)而生。

放射基因組學(xué)由Baumann等[3]于2003年一項(xiàng)關(guān)于腫瘤組織對(duì)放療敏感性，及其與遺傳基因相關(guān)性的研究中首次提出，但當(dāng)時(shí)的研究并未對(duì)疾病影像學(xué)表型的異質(zhì)性與基因表達(dá)的差異性進(jìn)行探討。2007年Kuo等[4]研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌的邊緣CT動(dòng)脈期的邊緣強(qiáng)化程度不但與腫瘤分期和靜脈侵犯相關(guān)，其與與阿霉素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄程序同樣密切相關(guān)。2007年Segal等[5]采用肝細(xì)胞癌的28項(xiàng)CT影像學(xué)特征，對(duì)116個(gè)基因模塊所包含的6732個(gè)差異表達(dá)的腫瘤基因進(jìn)行編碼，成功獲得78%的相關(guān)基因及其與腫瘤細(xì)胞增殖、肝臟功能及預(yù)后相關(guān)信息。2008年Diehn等[6]在對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤的影像學(xué)特征和低氧及增殖等基因的表達(dá)高度相關(guān)，其內(nèi)部強(qiáng)化程度可間接反映表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)程度。

一系列研究的開(kāi)展，確立了放射基因組學(xué)的應(yīng)用價(jià)值，也形成了系統(tǒng)的研究方法。其主要步驟包括：（1）高通量提取影像圖像;（2）確定興趣區(qū)域，對(duì)圖像進(jìn)行分割和重組;（3）獲得相關(guān)影像學(xué)特征，如腫瘤的大小、形態(tài)、壞死、鈣化，強(qiáng)化程度及與周邊關(guān)系等，并對(duì)其進(jìn)行量化;（4）影像數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，并與疾病的基因組數(shù)據(jù)行相關(guān)性分析。長(zhǎng)期以來(lái)，此類研究已廣泛報(bào)道于呼吸道、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的研究，然而在泌尿系腫瘤的應(yīng)用則相對(duì)少見(jiàn)。

2. 放射基因組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用進(jìn)展

腎細(xì)胞癌是常見(jiàn)的泌尿系惡性腫瘤，根據(jù)組織學(xué)分型的不同，可分為腎透明細(xì)胞癌，乳頭狀腎細(xì)胞癌，Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌（簡(jiǎn)稱Xp11.2易位型腎癌）等多種亞型，不同亞型腎細(xì)胞癌在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性、臨床治療方法及預(yù)后上存在較大差異。對(duì)于各型腎癌初步診斷、治療方式的選擇和預(yù)后判斷主要依賴于影像學(xué)檢查。依據(jù)特有的影像學(xué)特征，目前對(duì)于最為常見(jiàn)的腎癌亞型-腎透明細(xì)胞癌的影像學(xué)診斷已經(jīng)有了較為確切的標(biāo)準(zhǔn)，如Kim等以84 HU為螺旋CT動(dòng)脈期臨界值，認(rèn)為以此區(qū)分透明細(xì)胞癌和其他亞型的敏感性和特異性分別為74%和100%，在Sheir等的研究中則發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌的強(qiáng)化幅度在動(dòng)脈期及排泄期明顯高于其他亞型，并認(rèn)為動(dòng)脈期腫瘤CT值大于83.5 HU，排泄期CT值大于63.5 HU可作為區(qū)別透明細(xì)胞癌與其他亞型的重要標(biāo)準(zhǔn)。而隨著研究的不斷深入，對(duì)于不同亞型腎細(xì)胞癌的分子生物學(xué)機(jī)制也取得了較多新的認(rèn)識(shí)，如近年研究表明促血管生成基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的靶向治療效果呈正相關(guān)，而在Xp11.2易位型腎癌中，程序性死亡蛋白配體PD-L1相關(guān)基因的表達(dá)則提示預(yù)后不良。由此可見(jiàn)，通過(guò)放射基因組學(xué)的研究方法，對(duì)于上述兩個(gè)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行數(shù)據(jù)的整合與分析，在腎細(xì)胞癌的診斷，預(yù)后評(píng)估及靶向治療的指導(dǎo)中具有重要意義。

2014年Christoph等研究發(fā)現(xiàn)伴VHL基因突變的透明細(xì)胞癌存在腫瘤邊界清晰，呈結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化及血管豐富等影像學(xué)特征，而KDM5C和BAP1突變所致透明細(xì)胞癌則多顯示腎靜脈受侵，該研究被認(rèn)為是放射基因組學(xué)運(yùn)用于腎細(xì)胞癌的重大突破，這一突破預(yù)示著除了對(duì)不同腎癌亞型的鑒別診斷提供幫助以外，影像學(xué)研究將更多應(yīng)用于對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制及其分子生物學(xué)特征的探索。此后一系列關(guān)于腎透明細(xì)胞癌的影像學(xué)特征和基因型改變的相關(guān)性分析先后見(jiàn)于報(bào)道，如Shinagare等對(duì)提取自美國(guó)腫瘤基因和影像的兩大數(shù)據(jù)庫(kù)TCGA（The Cancer Genome Atlas）和TCIA（The Cancer Imaging Archive）的103例腎透明細(xì)胞癌者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤輪廓不清和鈣化通常與 BAP1基因突變相關(guān)，而呈外生性生長(zhǎng)的腫瘤則伴有MUC4基因的突變，上述基因的突變則提示較高的血管侵襲性和較低的生存率。

這一系列研究不僅有助于腫瘤的預(yù)后評(píng)估，對(duì)于治療方案的評(píng)估和選擇也提供了更多依據(jù)。近年一項(xiàng)通過(guò)大樣本提取并分析147例腎透明細(xì)胞癌者的影像學(xué)特征和基因變異情況所建立的放射基因組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Radiogenomic risk score，RRS）已被用于腎透明細(xì)胞癌的預(yù)后評(píng)估，并在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)臨床治療，實(shí)踐證明在轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌者當(dāng)中，高評(píng)分者經(jīng)貝伐珠單抗行靶向治療預(yù)后明顯較低評(píng)分者差?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，此類研究將在腎細(xì)胞癌靶向治療的指導(dǎo)中發(fā)揮更多的作用。

3. 總結(jié)和展望

關(guān)于放射基因組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用尚存在諸多局限和研究不足之處，當(dāng)前研究普遍為腫瘤的影像學(xué)特征和基因改變的相關(guān)性分析，兩者之間存在的相關(guān)性未必都有確切的臨床意義。此外當(dāng)前學(xué)界對(duì)腎細(xì)胞癌，尤其是部分罕見(jiàn)腎癌亞型相關(guān)基因的表達(dá)及其作用機(jī)制尚缺乏完全的認(rèn)識(shí)，除腎透明細(xì)胞癌以外，對(duì)于其他腎癌亞型的研究樣本量相對(duì)較少，研究結(jié)果存在一定偏倚，因此放射基因組學(xué)在腎細(xì)胞癌乃至泌尿系腫瘤中的應(yīng)用尚有待于進(jìn)一步探究。但從現(xiàn)有研究成果來(lái)看，通過(guò)無(wú)創(chuàng)性的影像學(xué)檢查手段獲得臨床所需的遺傳學(xué)及分子生物學(xué)信息，在一定程度上減少了手術(shù)活檢及其他有創(chuàng)性操作帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，也為今后的研究提供了新的思路，可以做為今后開(kāi)展進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

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