成人及青少年肺炎支原體肺炎40例臨床及耐藥分析

王姣 于紅霞 蒲增惠

[摘要]目的了解目前煙臺地區(qū)成人及青少年肺炎支原體肺炎（MPP）的發(fā)病特點及肺炎支原體（MP）對常用抗生素的敏感性，以期指導(dǎo)本地區(qū)MPP的經(jīng)驗治療。方法選擇2016年9月—2018年3月就診于我院且符合條件的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）病人，收集其急性期咽拭子標(biāo)本，通過細(xì)菌培養(yǎng)及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測MP確定MPP。分析MPP病人的發(fā)病特點。采用微量稀釋法測定大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及四環(huán)素類抗生素對MP的最小抑菌濃度（MIC），評價藥物敏感性。結(jié)果177例CAP病人中，共檢出MPP病人40例，占22.6%。MPP病人的發(fā)病年齡低于非MPP病人（t=27.97，P<0.01），且體溫更高（t=2.97，P<0.01），兩組病人其他臨床特征差異無顯著性（P>0.05）。共分離培養(yǎng)到MP菌株20株，對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素全部耐藥。結(jié)論MP傾向于感染年輕人，但MPP臨床特征無典型性，給診斷增加了難度。煙臺地區(qū)成人及青少年MPP病人的耐藥形勢相當(dāng)嚴(yán)峻。

[關(guān)鍵詞]肺炎支原體;肺炎，支原體;疾病特征;抗藥性

[中圖分類號]R563.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2019）03-0317-05

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the clinical features of adults and adolescents with Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） and their sensitivity to commonly used antibiotics in Yantai， China， and to provide guidance to empirical therapy for MPP in this area. MethodsThe patients with community-acquired pneumonia （CAP） who visited our hospital from September 2016 to March 2018 and met the inclusion criteria were enrolled. Throat swabs were collected during the acute stage， and bacterial culture and polymerase chain reaction were used for the detection of Mycoplasma pneumoniae （MP） to make a confirmed diagnosis of MPP. The clinical features of MPP patients were analyzed. The microdilution method was used to determine the minimal inhibitory concentrations of macrolides， quinolones， and tetracyclines against MP， and the sensitivities of the drugs were evaluated. ResultsOf all 177 patients with CAP， 40（22.6%） were diagnosed with MPP. Compared with those without MPP， the patients with MPP had a significantly younger age of onset （t=27.97，P<0.01） and a significantly higher body temperature （t=2.97，P<0.01）， while there were no significant differences in other clinical features between the two groups （P>0.05）. A total of 20 strains of MP were obtained， and all of them were resistant to macrolides. ConclusionMP tends to infect young patients， but MPP lacks typical clinical features， which increases the difficulty in the diagnosis of MPP. The situation of drug resistance is still severe in adult and adolescent MPP patients in Yantai.

[KEY WORDS]Mycoplasma pneumoniae; pneumonia， Mycoplasma; disease attributes; drug resistance

肺炎支原體（MP）是常見的引起社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的重要病原體之一。目前國內(nèi)多項成人CAP流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果也顯示，肺炎支原體肺炎（MPP）在CAP中所占的比例為16.89%～31.61%，已超過肺炎鏈球菌肺炎[1-4]。臨床常用于治療MPP的抗生素主要為大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和四環(huán)素類。然而，自從2000年日本學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)耐藥大環(huán)內(nèi)酯類MP菌株之后[5]，世界各國陸續(xù)出現(xiàn)類似報道。目前，MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率有逐漸升高的趨勢，尤以中國和日本對此方面的報道為多[6-9]。重癥MPP抗生素治療效果較差，大部分病人需聯(lián)合免疫球蛋白或糖皮質(zhì)激素治療[11-12]。目前國內(nèi)關(guān)于MPP的研究數(shù)據(jù)主要局限于兒童病人，對成人及青少年MPP發(fā)病特點及耐藥趨勢的研究較少。為了更好地了解煙臺地區(qū)MPP臨床特征及耐藥趨勢，本研究選擇就診于我院的成人及青少年CAP病人，收集其急性期咽拭子標(biāo)本，通過細(xì)菌培養(yǎng)及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測MP確定MPP，分析MPP病人的發(fā)病特點，并對分離培養(yǎng)到的MP菌株進(jìn)行體外藥敏試驗，以期為該地區(qū)成人及青少年MPP病人

1對象和方法

1.1研究對象

選擇2016年9月—2018年3月就診于我院且符合條件的成人及青少年CAP病人177例，其中男性90例，女性87例;年齡14～87歲，平均（45.56±19.21）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14歲，發(fā)病14 d以內(nèi);②符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》（2016版）提出的CAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[13]：①患有肺膿腫、吸入性肺炎、阻塞性肺炎等肺部疾病的病人;②免疫抑制病人（患有免疫缺陷病，器官移植者，近期持續(xù)口服潑尼松10 mg以上或相等量的糖皮質(zhì)激素超過2周，服用2種或以上的免疫抑制劑，惡性腫瘤且正處于治療期間）;③出院14 d內(nèi)再入院者;④孕婦或分娩后6周內(nèi)者;⑤發(fā)病前2周內(nèi)應(yīng)用過抗生素者;⑥曾經(jīng)參加過類似試驗以及不能提供病史、不愿意參加本研究者。所有入選病人均對本研究知情并簽訂了知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1MPP的判定采集所有入選病人急性期咽拭子標(biāo)本，行細(xì)菌培養(yǎng)及PCR檢測。根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》（2016版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)菌培養(yǎng)和PCR檢測其中一項陽性即可以診斷為MPP。

1.2.2資料采集采集MPP病人的相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病時間、臨床癥狀（最高體溫、熱程、有無咳嗽、痰液性質(zhì)）、感染相關(guān)指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血紅細(xì)胞沉降率（ESR）、胸部CT檢查結(jié)果、就診前是否應(yīng)用抗生素及應(yīng)用的種類）。

1.2.3體外藥物敏感試驗對所有CAP病人的咽拭子進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，對于分離培養(yǎng)出的MP菌株，采用微量稀釋法測定大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及四環(huán)素類的代表藥物共9種抗生素（紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、米諾環(huán)素）對其的最小抑菌濃度（MIC），根據(jù)CLSI 2011版MP體外藥物敏感試驗判定標(biāo)準(zhǔn)評價藥物敏感性。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料和計數(shù)資料數(shù)據(jù)分別用±s和率表示，組間比較分別采用t檢驗和χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1MPP的檢出情況

病原學(xué)檢測陽性的MPP病人40例（PCR檢測陽性者33例，細(xì)菌培養(yǎng)培養(yǎng)出MP者20例，兩項檢查均陽性者13例），占CAP病人的22.6%。40例MPP病人，男性19例，女性21例;年齡14～73歲，平均（34.23±16.42）歲;CURB-65分級評分均為0～1分，無重癥MPP病人。

2.2臨床特征

本文40例MPP病人中，發(fā)熱33例（82.5%），包括高熱（39.1～41.0 ℃）21例、中等度熱（38.1～39.0 ℃）10例、低熱（37.3～38.0 ℃）2例;咳嗽36例（90.0%），包括干咳7例、咳嗽有痰29例;胸痛3例（7.5%）;呼吸困難4例（10.0%）;有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者2例（5.0%）。MPP與非MPP病人臨床特征比較見表1。由表1可知，MPP病人的發(fā)病年齡低于非MPP病人（t=27.97，P<0.01），且體溫更高（t=2.97，P<0.01），兩組病人其他臨床特征差異無顯著性（P>0.05）。

2.3體外藥敏試驗

共培養(yǎng)獲得MP菌株20株，藥敏試驗結(jié)果顯示，20株MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物全部耐藥，有7株MP紅霉素對其MIC達(dá)到256.00 mg/L以上;對氟喹諾酮類及四環(huán)素類藥物均敏感，但與環(huán)丙沙星及左氧氟沙星相比較，莫西沙星及加替沙星的MIC更小，對MP的體外殺菌作用更強(qiáng)。見表2。

2.4MPP病人入院前應(yīng)用抗生素情況

本文40例MPP病人中，有15例（37.5%）病人在就診前已應(yīng)用抗生素治療，其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物9例（阿奇霉素5例，克林霉素4例），左氧氟沙星3例，頭孢菌素類藥物3例，給藥途徑全部為口服。

3討論

多項研究表明，MP是近年來CAP的常見病原體[13-17]。在臨床特征方面，尹玉東等[13]的研究顯示，MPP病人的平均年齡（34±17）歲，低于非MPP病人的平均年齡（46±21）歲，但兩者臨床癥狀差異無顯著性。卞希棟等[17]對363例14歲以上CAP病人的痰標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果顯示，MP陽性者120例，陽性率為33.1%，其中14～60歲CAP病人289例，MP陽性率為33.9%;60歲以上CAP病人74例，MP陽性率為29.7%，表明MPP在年輕病人中的發(fā)生率更高。本研究177例CAP病人，MP陽性率為22.6%;MPP病人的平均年齡為（34.23±16.42）歲，顯著低于非MPP病人的（48.88±18.99）歲，而且MPP病人的體溫較高，其他臨床特征兩組差異無顯著意義。本研究的MP陽性率低于卞希棟等[17]的研究結(jié)果，但MPP病人年齡較非MPP病人低這一結(jié)果與之前的有關(guān)文獻(xiàn)報道相一致[13-17]。MPP無典型臨床特征，這為臨床診斷增加了困難，但MP傾向于感染年輕人，因此對于年輕CAP病人需警惕MPP的可能。

在治療方面，MP由于缺乏細(xì)胞壁，對青霉素類、頭孢菌素類藥物天然不敏感，而對影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和四環(huán)素類藥物敏感，其中喹諾酮類和四環(huán)素類藥物不推薦用于兒童和孕婦，故大環(huán)內(nèi)酯類藥物常作為治療MPP的一線用藥[18-19]。在對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性方面，文獻(xiàn)報道美國耐藥率約10%[20]，日本耐藥率為87.1%[6]，我國耐藥率高達(dá)90%，但國內(nèi)研究數(shù)據(jù)主要局限于兒童病人[7，16，21-22]。針對成人及青少年病人MPP耐藥率，CAO等[8]2010年報道北京地區(qū)耐藥率為69%，ZHOU 等[9]2015年報道江浙地區(qū)耐藥率為100%。本研究分離培養(yǎng)得到的MP菌株對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率達(dá)100%，與ZHOU 等[9]的研究結(jié)果一致。上述研究表明，目前世界范圍內(nèi)MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率都在不斷升高，但針對成人及青少年MPP耐藥的研究仍不多。本文結(jié)果提示，本地區(qū)MPP病人的MP對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥情況非常嚴(yán)峻。有研究表明，體外藥敏試驗中對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MP，在臨床治療中對羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素的反應(yīng)也不佳[17]。但體外藥敏試驗結(jié)果與臨床療效并不是完全一致的，MALSUBARA等[23]的研究結(jié)果顯示，體外藥敏試驗顯示大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MPP病人，應(yīng)用阿奇霉素治療有效率為22.6%。由于氟喹諾酮類藥物對骨發(fā)育的影響，四環(huán)素類藥物對牙釉質(zhì)的影響，這兩種藥物不推薦用于兒童及孕婦，因此對于兒童病人，目前大環(huán)內(nèi)酯類仍是治療MPP的首選抗生素。對于成人及青少年病人，因為目前尚無對氟喹諾酮類及四環(huán)素類耐藥的MP的相關(guān)報道，故成人病人可選用喹諾酮類或四環(huán)素類藥物，青少年病人可選用四環(huán)素類藥物，替換傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，從而

有研究表明，重癥MPP病人多出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、氣促、心動過快、三凹征以及發(fā)紺等現(xiàn)象，胸部CT顯示肺部出現(xiàn)大片狀陰影及壞死性肺炎、肺膿腫、胸腔積液等肺內(nèi)并發(fā)癥，部分病人出現(xiàn)神經(jīng)、消化、呼吸、循環(huán)、泌尿等各系統(tǒng)功能受損現(xiàn)象，同時CRP水平較普通MPP病人升高[24-25]。重癥MPP治療單用抗生素效果不佳，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白可取得較好療效[26-28]。鄧素娟等[29]對184例MPP病人進(jìn)行分級研究，其中重癥MPP病人32例，占17%。本研究未見重癥MPP病人，從而未對不同級別MPP病人的臨床特征進(jìn)行比較，但這也表明MPP病人以輕癥為主，重癥MPP病人較少。

綜上所述，MPP無典型臨床特征，診斷困難，但MPP病人的平均年齡顯著低于非MPP病人，故臨床工作中對于年輕CAP病人需警惕MPP的可能。煙臺地區(qū)成人及青少年MPP病人對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥形勢相當(dāng)嚴(yán)峻，因此對于成人及青少年MPP病人，建議選用喹諾酮類及四環(huán)素類藥物進(jìn)行經(jīng)驗治療，避免應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李雙飛，馬佳，徐麗惠. 150例社區(qū)獲得性肺炎病原體分布及耐藥性分析[J]. ?應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2015，21（6）：415-417.

[2]李研，張春芳. 675例社區(qū)獲得性肺炎患者肺炎支原體感染分析[J]. ?中國醫(yī)藥指南， 2012，10（14）：206-207.

[3]延峰，王堯堯，黃立綱. 2015—2016年社區(qū)獲得性肺炎患者非典型病原菌分析[J]. ?山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2017，48（8）：823-826.

[4]孫文英. 社區(qū)獲得性肺炎非典型病原體感染的分布情況及其流行特征[J]. ?黑龍江醫(yī)藥， 2016，29（4）：783-785.

[5]OKAZAKI N， NANLA M， YAMADA S， et al. ?Characteristics of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae strains isolaced from patients and induced with erythromycin in vitro[J]. ?Microbiology and Immunology， 2001，45（8）：617-620.

[6]OKADA T， MOROZUMI M， TAJIMA T， et al. ?Rapid effectiveness of minocycline or doxycycline against macrolide-resis-tant Mycoplasma pneumoniae infection in a 2011 outbreak among Japanese children[J]. ?Clinical Infectious Diseases， 2012，55（12）：1642-1649.

[7]ZHAO Fei， LIU Gang， WU Jiang， et al. ?Surveillance of macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae in Bejing China from 2008 to 2012[J]. ?Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 2013，57（3）：1521-2523.

[8]CAO Bin， ZHAO Chunjiang， YIN Yudong， et al. ?High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China[J]. ?Clinical Infectious Diseases， 2010，51（2）：189-194.

[9]ZHOU Zibo， LI Xiangzhi， CHEN Xiaojian， et al. ?Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in adults in Zhejiang， China[J]. ?Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 2015，59（2）：1048-1051.

[10]陳欽，王程毅，劉光華，等. ?110例兒童重癥肺炎支原體肺炎臨床特點分析[J]. ?臨床薈萃， 2017，6（6）：503-506.

[11]龍懷聰，肖邦榕，劉躍建，等. ?162例成人重癥肺炎臨床特點及死亡危險因素分析[J]. ?實用醫(yī)院臨床雜志， 2011，8（4）：75-78.

[12]李樂，艾榮，蔣加磊. 兒童重癥肺炎支原體肺炎治療新進(jìn)展[J]. ?醫(yī)學(xué)綜述， 2016，5（5）：943-946.

[13]尹玉東，曹彬，王輝，等. ?北京地區(qū)成人社區(qū)獲得性肺炎患者中肺炎支原體耐藥情況的多中心調(diào)查[J]. ?中華結(jié)核和呼吸雜志， 2013，36（12）：954-958.

[14]VON B H， WELTE T， MARRE R， et al. ?Mycoplasma pneumoniae pneumonia revisited within the German Competence Network for Community-acquired pneumonia （CAPNETZ）[J]. BMC Infect Dis， 2009，9：62.

[15]TAO Lili， HU Bijie， HE Lixian， et al. ?Etiology and antimicrobial resistance of community-acquired pneumonia in adult patients in China[J]. ?Chinese Medical Journal， 2012，125（17）：2967-2972.

[16]ZHAO Hanqing， LI Shaoli， CAO Ling， et al. ?Surveillance of Mycoplasma pneumoniae infection among children in Beijing from 2007 to 2012[J]. ?Chinese Medical Journal， 2014，127（7）：1244-1248.

[17]卞希棟，沈菁. 520例呼吸道感染病人肺炎支原體感染狀況及藥敏分析[J]. ?中國中醫(yī)藥咨訊， 2010，34（2）：290.

[18]王紅連，徐進(jìn). 兒童難治性肺炎支原體肺炎危險因素及支原體耐藥的相關(guān)性分析[J]. 臨床肺科雜志， 2016，4（4）：678-682.

[19]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J]. ?中華結(jié)核和呼吸雜志， 2006，29（10）：651-655.

[20]DIAZ M H， BENITEZ A J， WINCHELL J M. Investigations of mycoplasma pneumoniae infections in the United States： trends in molecular typing and macrolide resistance from 2006 to 2013[J]. ?Journal of Clinical Microbiology， 2015，53（1）：124-130.

[21]LIU Yang， YE Xinyu， ZHANG Hong， et al. ?Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant strains from Shanghai， China[J]. ?Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 2009，53（5）：2160-2162.

[22]XIN Deli， MI Zuhuang， HAN Xu， et al. ?Molecular mechanisms of macrolide resistance in clinical isolates of mycoplasma pneumoniae from China[J]. ?Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 2009，53（5）：2158-2159.

[23]MATSUBARA K， MOROZUMI M， OKADA T A， et al. ?A comparative clinical study of macrolide-sensitive and macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infections in pediatric patients[J]. ?Journal of Infection and?Chemotherapy， 2009，15（6）：380-383.

[24]王先鳳. 兒童重癥肺炎支原體肺炎的臨床特點及預(yù)后分析[J]. ?臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志， 2016，1（1）：59-60.

[25]鄭寶英，朱春梅. 重癥肺炎支原體肺炎的早期識別[J]. ?中國醫(yī)刊， 2015，7（7）：4-6.

[26]陳志敏. 難治性肺炎支原體肺炎的診斷與藥物治療進(jìn)展[J]. ?實用兒科臨床雜志， 2012，27（4）：235-237.

[27]TAMURA A， MATSUBARA K， TANAKA T， et al. ?Me-thylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. ?Journal of Infection， 2008，57（3）：223-228.

[28]LEE K Y， LEE H S， HONG J H， et al. ?Role of prednisolone treatment in severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. ?Pediatric Pulmonology， 2006，41（3）：263-268.

[29]鄧素娟，朱美華. 兒童重癥肺炎支原體肺炎炎性相關(guān)因素的變化及臨床意義[J]. ?中國醫(yī)藥， 2010，5（7）：665-666.

（本文編輯 馬偉平）