銀萊湯對(duì)胃腸積熱合并肺炎大鼠 胃腸動(dòng)力的作用及機(jī)制研究

高飛 劉鐵鋼 徐競(jìng)男 白辰 姜欣 李旖旎 黃羚 梅沉成 于河 谷曉紅

〔摘要〕 目的 制作胃腸積熱合并肺炎模型，觀察銀萊湯對(duì)胃腸積熱合并肺炎大鼠胃排空及小腸推進(jìn)率的影響，通過(guò)檢測(cè)血清中胃饑餓素（Ghrelin）、NO含量變化，初步探討銀萊湯調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的具體機(jī)制。方法 將實(shí)驗(yàn)大鼠分為正常組、胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組和銀萊湯治療組共4組，每組10只。其中胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組和銀萊湯治療組給予高熱量飼料喂養(yǎng)，并結(jié)合52%牛奶溶液灌胃的方法制作食積動(dòng)物模型，且后2組采用0.5 mg/mL LPS吸入霧化處理，并予以生理鹽水或銀萊湯灌胃相應(yīng)的干預(yù)。采集大鼠宏觀表征，行胃排空和小腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn)，并用Elisa法測(cè)定各組大鼠血清中Ghrelin、NO含量。結(jié)果 與正常組相比，胃腸積熱組大鼠的活動(dòng)度較差，攝食量減少，體質(zhì)量顯著降低（P<0.05） ;與胃腸積熱合并肺炎組相比，銀萊湯治療組大鼠胃排空和小腸推進(jìn)率明顯增加（P<0.05） ;與胃腸積熱合并肺炎組相比，銀萊湯治療組大鼠血清的Ghrelin有所升高，且NO含量明顯降低（P<0.05）。結(jié)論 胃腸積熱和肺炎因素會(huì)影響胃腸道內(nèi)相關(guān)激素的分泌，從而導(dǎo)致其胃排空和小腸推進(jìn)率的異常，而銀萊湯能夠通過(guò)升高血清中Ghrelin含量，并能抑制NO的激素水平，來(lái)達(dá)到促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用。

〔關(guān)鍵詞〕 銀萊湯;胃腸積熱;肺炎;胃饑餓素;一氧化氮;肺胃同治

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R285.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.03.004

Effect of Yinlai Decoction on Gastrointestinal Motility in Rats with Accumulated Heat

in Stomach and Intestine with Pneumonia and Its Mechanism

GAO Fei， LIU Tiegang*， XU Jingnan， BAI Chen， JIANG Xin， LI Yini， HUANG Ling， MEI Chencheng，

YU He， GU Xiaohong*

（School of Traditional Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the effects of Yinlai Decoction on gastric emptying and small intestine propulsion rate in rats with accumulated heat in stomach and intestine （AHSI） with pneumonia by establishing a rat model of AHSI with pneumonia， and to preliminary investigate the specific mechanism of Yinlai Decoction regulating gastrointestinal motility by determining the changes in serum levels of ghrelin and nitric oxide （NO）. Methods A total of 40 experimental rats were equally and randomly divided into four groups： normal group， AHSI group， AHSI with pneumonia group， and Yinlai Decoction treatment group. The rats in the AHSI group， AHSI with pneumonia group， and Yinlai Decoction treatment group were given high-calorie feed and 52% milk solution to establish a rat model of dyspepsia. The rats with pneumonia were given 0.5 mg/ml lipopolysaccharide by aerosol inhalation and Yinlai Decoction or normal saline by gavage. The macroscopic characterization of rats was performed. The gastric emptying and small intestinal propulsion experiments were carried out in the rats， and the serum levels of ghrelin and NO were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Results Compared with the normal group， the AHSI group had significantly lower range of motion， food intake， and body weight （P<0.05）. Compared with the AHSI with pneumonia group， the Yinlai Decoction treatment group had significantly higher gastric emptying rate， small intestine propulsion rate， and serum level of ghrelin （P<0.05） and a significantly lower serum level of NO （P<0.05）. Conclusion AHSI and pneumonia may affect the secretion of relevant hormones in the gastrointestinal tract， resulting in abnormal gastric emptying and small intestine propulsion. Yinlai Decoction can increase the serum level of ghrelin and reduce the serum level of NO to promote gastrointestinal motility.

〔Keywords〕 Yinlai Decoction; accumulated heat in stomach and intestine; pneumonia; ghrelin; nitric oxide; therapy for lung and stomach

隨著食品工業(yè)化的發(fā)展和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，人們?cè)絹?lái)越容易攝取高熱量食物，因此胃腸疾病的發(fā)生率也愈來(lái)愈高。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為胃主通降，大腸主傳導(dǎo)，若飲食積滯、郁而化熱，則會(huì)直接導(dǎo)致胃腸的受納、腐熟、通降（傳導(dǎo)）等功能出現(xiàn)異常，從而出現(xiàn)胃腸積熱證。胃腸積熱是指無(wú)形熱邪或有形熱結(jié)壅于胃腸，而致胃腸氣分熱盛的一種證態(tài)。又因肺為嬌臟，與大腸互為表里，故胃腸之熱?？裳?jīng)上移于肺，若再感受外邪，則易致肺胃同病之熱證，從而影響胃腸的正常消化和推動(dòng)功能。

銀萊湯是谷曉紅教授在臨床上通過(guò)多年經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，基于“肺胃同治”立法所創(chuàng)制的方劑，并在臨床實(shí)際運(yùn)用中每獲良效[1]。目前，對(duì)于銀萊湯調(diào)節(jié)胃腸積熱合并肺炎動(dòng)物的免疫功能研究比較多[2-9]，但是對(duì)胃腸動(dòng)力方面的作用研究卻相對(duì)不足，對(duì)于銀萊湯調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的具體機(jī)制也尚未明確。本研究通過(guò)制作胃腸積熱合并肺炎動(dòng)物模型，探討銀萊湯對(duì)其胃腸動(dòng)力的作用機(jī)制。

1 材料

1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠，雄性，2周齡，40只，體質(zhì)量100～110 g。由北京斯貝福生物技術(shù)有限公司提供，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK（京）20160002。飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物潔凈柜，溫度20～25 ℃，濕度50%～70%。自然光照，通風(fēng)良好。

1.2? 藥品及試劑

內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），由美國(guó)sigma公司所生產(chǎn)，制備方法：取2.5 mg脂多糖溶于5 mL生理鹽水中，震蕩充分溶解后，-20 ℃保存。銀萊湯由金銀花、萊菔子、連翹、魚(yú)腥草、黃芩、前胡、瓜蔞按劑量比例6∶2∶3∶4∶2∶2∶3組成，中藥飲片購(gòu)自于北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂藥房，并按傳統(tǒng)煎藥法煎煮。營(yíng)養(yǎng)性半固體糊制備：取10 g羧甲基纖維素鈉，溶于250 mL蒸餾水中，分別加入16 g奶粉、8 g糖、8 g淀粉和2 g活性炭末，攪拌均勻，配制成300 mL約300 g的黑色半固體糊狀物[10-11]，冰箱冷藏，用時(shí)恢復(fù)至室溫。大鼠胃饑餓素（Ghrelin）酶聯(lián)免疫分析試劑盒（EIAR-GHRELIN-1，規(guī)格：96T），大鼠一氧化氮（NO）酶聯(lián)免疫分析試劑盒（KGT008，規(guī)格：96T），均由北京百諾威生物科技有限公司提供。

1.3? 主要儀器

AB135-S電子天平（北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）、NE-C900壓縮式霧化器（大連歐姆龍有限公司）、DG20-002電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（北京中科環(huán)試儀器有限公司）、OLYMPUS-BX53自動(dòng)化智能型正置顯微鏡（北京瑞科中儀科技有限公司）、Multiskan GO標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格酶標(biāo)儀（美國(guó)熱電公司）。

1.4? 動(dòng)物飼料

動(dòng)物飼料可分為普通大鼠飼料、高熱量飼料及52%牛奶溶液。根據(jù)前期臨床研究結(jié)果顯示[12]，牛肉、鴨肉以及其他方便食品是小兒胃腸積熱容易產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。故本實(shí)驗(yàn)所選用的奶粉為伊利全脂奶粉，購(gòu)自市場(chǎng)，灌胃前配制。高熱量飼料是由北京斯貝福生物技術(shù)有限公司負(fù)責(zé)統(tǒng)一生產(chǎn)，其具體配制步驟如下：將鍋巴、巧克力、香辣牛肉粒和面粉按照質(zhì)量1∶2∶2∶1的比例混合，加入適量的水使其攪拌均勻，制成與普通飼料相同的圓柱條狀，再放入電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)加熱烘干備用。經(jīng)檢驗(yàn)，由高熱量飼養(yǎng)加牛奶制備的模型符合中醫(yī)胃腸積熱的臨床表現(xiàn)，具有較好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性[13]。

2 方法

2.1? 造模分組及干預(yù)

大鼠按體質(zhì)量隨機(jī)分為正常組、胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組和銀萊湯治療組共4組，每組10只。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始第1至第3天，正常組給予普通食料喂養(yǎng)，生理鹽水灌胃;胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組和銀萊湯治療組則給予高熱量飼料喂養(yǎng)，并給予20 mL/kg牛奶灌胃。第4至第6天，將胃腸積熱合并肺炎組和銀萊湯治療組大鼠分別置于密閉環(huán)境內(nèi)，給予0.5 mg/mL LPS5 mL吸入霧化30 min，每天1次;銀萊湯治療組在第4至6天，按成人臨床參考用量的6.17倍折算或大鼠生藥量282.8 mg/mL，給予20 mL/kg銀萊湯灌胃處理，每日早晚各2次。參照前期研究結(jié)果及《大鼠/小鼠辨證論治實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》[14]，造模后胃腸積熱組大鼠較正常組出現(xiàn)有體質(zhì)量與飲食量的顯著減少、活動(dòng)度降低、大便黃臭、粘膩不成形等現(xiàn)象，與臨床診斷要點(diǎn)相符，且光鏡下可以觀察到肺炎造模組大鼠出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可認(rèn)定造模成功[5]。

2.2? 觀察指標(biāo)

2.2.1? 大鼠基本情況? 觀察并記錄大鼠的癥狀、體征指標(biāo)，包括毛色、活動(dòng)、便色、便質(zhì)等基本情況。

2.2.2? 大鼠體質(zhì)量? 分別在第1、3、5天固定時(shí)間內(nèi)稱(chēng)量并記錄動(dòng)物體質(zhì)量變化。

2.2.3? 胃排空測(cè)定? 將大鼠禁食不禁水18 h，在取材前30 min，給予營(yíng)養(yǎng)性半固體糊灌胃處理（按平時(shí)20 mL/kg吸取灌胃物后，記錄數(shù)值，以?xún)烧叩牟钪禐樵摯笫蠊辔噶浚?。將大鼠麻醉后，打開(kāi)腹腔，結(jié)扎胃體的上端（賁門(mén)）和下端（幽門(mén)），用濾紙將表面拭干后，稱(chēng)胃全重;再以剪刀沿胃大彎剪開(kāi)，用生理鹽水沖洗，濾紙拭干，以胃全重和胃凈重的差值為胃殘留量，與所給糊重的百分比為胃內(nèi)殘留率，則胃排空率計(jì)算公式為

胃排空率=[1-（胃全重-胃凈重）/灌胃量]×100%。

2.2.4? 小腸推進(jìn)率測(cè)定? 將大鼠禁食不禁水18 h，在取材前30 min，給予營(yíng)養(yǎng)性半固體糊灌胃處理。將大鼠麻醉，取出全部腸管，鋪直后測(cè)量幽門(mén)至回盲腸部全長(zhǎng)，以及測(cè)量幽門(mén)至黑色物質(zhì)前沿的距離，以?xún)烧咧g比值為小腸推進(jìn)百分率。

2.2.5? 胃腸激素水平測(cè)定? 將大鼠腹腔注射10%水合氯醛麻醉，腹主動(dòng)脈取出全血5 mL，真空采血管分裝，4 ℃低溫離心，3 000 r/min，離心15 min，離心后提取上清液置于-20 ℃冰箱保存，按照Ghrelin和NO酶聯(lián)免疫分析試劑盒說(shuō)明書(shū)提供的方法進(jìn)行測(cè)定。

2.3? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件處理，計(jì)量資料以“x±s”表示，不滿(mǎn)足正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗(yàn)，滿(mǎn)足正態(tài)分布時(shí)，根據(jù)方差齊性，采用單因素方差分析，并用LSD法進(jìn)行組間比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P<0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1? 基本情況

正常組大鼠的精神狀態(tài)良好，活動(dòng)靈便，飲食正常，皮毛柔順有光澤，大便色棕黑，呈梭狀，便量多質(zhì)粗。胃腸積熱組大鼠的精神較差，攝食量明顯較正常組減少，出現(xiàn)蜷縮扎堆現(xiàn)象，活動(dòng)度降低，皮毛光澤度下降，大便較粘膩不成形，甚則出現(xiàn)稀便。經(jīng)銀萊湯治療后大鼠的精神好轉(zhuǎn)，飲食量逐漸恢復(fù)正常，活動(dòng)靈活度明顯改善，蜷縮扎堆現(xiàn)象消失，糞便基本正常。

3.2? 大鼠體質(zhì)量觀察

正常組大鼠的體質(zhì)量隨時(shí)間逐漸增長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)第3天和第5天，與正常組相比，胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組、銀萊湯治療組大鼠的體質(zhì)量均顯著降低（P<0.01）;第3天與胃腸積熱組相比，銀萊湯治療組大鼠體質(zhì)量顯著升高（P<0.01），胃腸積熱合并肺炎組的大鼠體質(zhì)量有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;第5天，胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組、銀萊湯治療組各組間相比大鼠體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

3.3? 銀萊湯對(duì)大鼠胃排空率及小腸推進(jìn)率的影響

與正常組相比，胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組大鼠胃排空率顯著降低（P<0.05）;與胃腸積熱組相比，銀萊湯治療組大鼠胃排空率明顯增加（P<0.05）;與胃腸積熱合并肺炎組相比，銀萊湯治療組大鼠胃排空率明顯增加（P<0.05）。與正常組相比，胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組大鼠小腸推進(jìn)率顯著降低（P<0.05）;與胃腸積熱合并肺炎組相比，銀萊湯治療組大鼠小腸推進(jìn)率明顯增加（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

3.4? 銀萊湯對(duì)血清中激素水平的影響

與正常組相比，胃腸積熱組大鼠血清Ghrelin含量明顯降低（P<0.05），胃腸積熱合并肺炎組較正常組亦有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與胃腸積熱組與胃腸積熱合并肺炎組相比，銀萊湯治療組大鼠血清的Ghrelin明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。與正常組相比，胃腸積熱組、胃腸積熱合并肺炎組大鼠血清NO含量明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）;與胃腸積熱組及胃腸積熱合并肺炎組相比，銀萊湯治療組大鼠血清的NO明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

4 討論

銀萊湯由金銀花、連翹、魚(yú)腥草、前胡、黃芩、萊菔子和全瓜蔞七味藥組成。方用金銀花、連翹、前胡等清輕之品來(lái)疏泄腠理，逐邪外出，又有萊菔子、瓜蔞來(lái)寬中下氣、潤(rùn)燥通便。諸藥配伍，既能透解肺經(jīng)外受之邪，又能清泄陽(yáng)明胃腸里熱，肺、胃、腸上下同治，是臨床上辨證治療胃腸積熱合并肺熱證的一個(gè) 有效經(jīng)驗(yàn)方。前期實(shí)驗(yàn)研究表明，胃腸積熱因素可通過(guò)影響肺中SIgA、IgM、IgG和血清中IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ等免疫球蛋白、細(xì)胞因子及腫瘤壞死因子水平，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能出現(xiàn)異常，從而影響了肺熱證的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[7，8，15]。而肺與大腸又互為表里關(guān)系，二者生理相合，病理相關(guān)，因此，肺熱證在影響機(jī)體免疫的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致胃腸動(dòng)力出現(xiàn)相應(yīng)的變化。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，胃腸積熱大鼠在1～5天造模時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)有攝食量減少、體質(zhì)量下降、大便黃臭、活動(dòng)度較差等表現(xiàn)，胃排空和小腸推進(jìn)率較正常組也明顯降低，造成這一結(jié)果的原因可能是熱邪阻滯，氣機(jī)不通，影響了大鼠正常的受納、運(yùn)化和排泄功能，從而造成胃腸動(dòng)力下降。而銀萊湯能夠明顯改善胃腸積熱合并肺炎大鼠的癥狀、表征，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，其調(diào)節(jié)過(guò)程可能是通過(guò)影響胃腸道的激素含量水平，來(lái)達(dá)到加速胃排空及小腸推進(jìn)率作用的。

在人體整個(gè)的消化過(guò)程中，機(jī)械性消化和化學(xué)性消化兩功能是同時(shí)進(jìn)行的。胃腸道的基本生理功能是攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、消化食物和吸收營(yíng)養(yǎng)、排泄廢物，同時(shí)胃腸道還可以產(chǎn)生多種腦腸肽類(lèi)激素，是人體最大的內(nèi)分泌器官。其中Ghrelin是1999年日本學(xué)者Kojima等在小鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體[16]，它包含有28個(gè)氨基酸，主要由胃基底部泌酸腺的X/A樣細(xì)胞所分泌[17]。而X/A樣細(xì)胞能接受基底部的化學(xué)刺激及胃腔的物理刺激，通過(guò)血液循環(huán)，將Ghrelin以?xún)?nèi)分泌的方式運(yùn)送到表達(dá)其受體GHSR的遠(yuǎn)端組織，從而發(fā)揮其相關(guān)作用。Ghrelin的生物學(xué)作用十分廣泛，能夠參與能量代謝，促進(jìn)攝食，體質(zhì)量增加和增強(qiáng)心肌收縮力，對(duì)胃腸道系統(tǒng)的主要作用包括調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力和促進(jìn)消化液分泌，保護(hù)胃黏膜等[18]。它與胃動(dòng)素表現(xiàn)出許多相同的作用，包括刺激食欲，刺激生長(zhǎng)激素釋放，促進(jìn)胃排空，增強(qiáng)胃動(dòng)力，對(duì)胃腸動(dòng)力主要起促進(jìn)作用[19-21]。此外，也有研究表明Ghrelin作為一個(gè)與生長(zhǎng)和能量代謝密切相關(guān)的激素，可能與糖尿病、肥胖、生長(zhǎng)遲緩等疾病因素具有相關(guān)性[22-23]。NO是胃腸道中的一種非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，是由一氧化氮合酶所產(chǎn)生，對(duì)胃腸道的消化運(yùn)動(dòng)起著主要的抑制作用，如蔡?hào)|霞、黃月紅等人[24]在臨床上通過(guò)硝酸還原酶法對(duì)20例正常人，60例功能性消化不良患者血清進(jìn)行NO水平檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD患者血清NO水平明顯高于正常對(duì)照組，這表明NO可能會(huì)參與FD的發(fā)病。而從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，銀萊湯一方面能夠通過(guò)刺激X/A樣細(xì)胞來(lái)促進(jìn)Ghrelin激素的分泌，此外還可下調(diào)所造模型大鼠血清中NO的水平，來(lái)增強(qiáng)胃排空和小腸推進(jìn)率，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用的。

本研究通過(guò)觀察銀萊湯對(duì)胃腸積熱合并肺炎大鼠血清Ghrelin、NO激素水平含量的影響，并測(cè)定胃排空及小腸推進(jìn)率的變化，進(jìn)一步探討銀萊湯調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的具體機(jī)制，這不僅豐富了胃腸積熱證的內(nèi)涵，同時(shí)也對(duì)臨床上防治消化道和肺系疾病具有一定的指導(dǎo)意義。

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