中醫(yī)藥治療肝腎陰虛型帕金森病的研究進展

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摘要?帕金森病是一種常見的老年病，其病程長且并發(fā)癥多，難以根治，臨床上，長期服用多巴胺等西藥會出現(xiàn)藥效減退、精神障礙及異動癥等不良反應(yīng)。中醫(yī)辨證論治帕金森病，認為肝腎虧虛是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，且與風(fēng)、痰、瘀相關(guān)。治療上注重培補肝腎、平肝熄風(fēng)、補腎活血等，從整體角度調(diào)節(jié)帕金森病，對帕金森病運動癥狀和非運動癥狀均有著良好的療效且無明顯不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)治療帕金森病更加注重從辨證的角度來調(diào)節(jié)非運動癥狀?，F(xiàn)將近5年中醫(yī)治療肝腎陰虛型帕金森病的臨床研究進行歸納整理，綜述如下。

關(guān)鍵詞?帕金森病;中醫(yī)藥;肝腎陰虛;運動癥狀;非運動癥狀;抑郁;睡眠障礙;自主神經(jīng)功能紊亂;綜述

Research Progress of Parkinson′s Disease with Liver and Kidney Yin Deficiency by Chinese Medicine

Wang Fen，Shen Rui，Chen Zhaoshan，Li Shanshan，Cao Yan，Cheng Rongqi

（Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China）

Abstract?Parkinson′s disease（PD）is a common geriatric disease. It has a long course and many complications，which is difficult to cure. Clinically，long-term use of western medicine such as dopamine may cause adverse effects，such as hypothermia，mental disorders and dyskinesia. According to the TCM syndrome differentiation，the liver and kidney deficiency is the basis of the PD，which is related to wind，phlegm，and blood stasis. The treatment of TCM focuses on nourishing liver and kidney，calming liver and eliminating wind，invigorating kidney and promoting blood circulation. Chinese medicine treatment has good curative effects on the motor symptoms and non-motor symptoms of PD without obvious side effects. In recent years，Chinese medicine treatment of Parkinson′s disease has paid more attention to regulating non-motor symptoms from a dialectical point of view. The research progress on Parkinson′s disease with liver and kidney yin deficiency by Chinese medicine in the past 5 years was summarized as follows.

Key Words?Parkinson′s Disease; Traditional Chinese medicine; Liver and kidney yin deficiency; Motor symptom; Non-motor symptom; Depression; Sleep disorder; Autonomic dysfunction; Review

中圖分類號：R242文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.058

帕金森?。≒arkinson′s Disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率僅次于老年癡呆，而患病率隨年齡增長而上升。有研究表明，我國PD患者總數(shù)已逾200萬[1]。PD臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增髙、姿勢步態(tài)異常等運動癥狀[2]，以及便秘、抑郁、嗅覺減退和夜尿癥等非運動癥狀[3]，是世界公認的難治性疾病之一，嚴(yán)重威脅中老年人身心健康。目前，西醫(yī)臨床常用美多芭、金剛烷胺、雷沙吉蘭等藥物，然而長期服用會出現(xiàn)藥效減退以及多系統(tǒng)障礙、精神障礙和異動癥等不良反應(yīng)[4]，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。因此，越來越多的PD患者開始選擇運動療法、中草藥、針灸等無不良反應(yīng)的替代療法[5]。研究表明，中醫(yī)辨證論治帕金森病可以提高西醫(yī)常規(guī)用藥的臨床療效，延緩疾病進展，且能降低抗帕金森藥物治療帶來的不良反應(yīng)[6]。而中醫(yī)證候研究顯示[7]，帕金森病中醫(yī)基本證候以肝腎陰虛為主，現(xiàn)整理了近五年中醫(yī)治療肝腎陰虛型帕金森病的研究進展，以期為臨床提供借鑒。

1?病因病機

中醫(yī)認為本病主因當(dāng)屬年老肝腎陰虛，而與風(fēng)、火、痰、濕、瘀等多種因素相關(guān)?！端貑枴吩唬骸啊甙?，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰…”，說明了帕金森病發(fā)病與老年肝腎虧虛有著重要關(guān)系。隨著年齡增長，機體“陰氣自半，起居衰矣”，肝臟陰血虧虛日久則筋脈失于濡養(yǎng)，筋急不柔則會出現(xiàn)筋脈拘攣的表現(xiàn);腎陰虧虛則不能滋養(yǎng)腦髓、肝臟在內(nèi)的各臟腑，導(dǎo)致機體失于濡養(yǎng)而拘攣顫動，遂發(fā)本病。隨著病情發(fā)展，更可出現(xiàn)痰瘀交織等虛實夾雜的復(fù)雜情況，故帕金森病發(fā)病多責(zé)之于肝腎。

因此，肝陰不足而腎精不充，上不能滋養(yǎng)腦竅，至腦髓失養(yǎng);下不能濡潤筋脈關(guān)節(jié)，至筋失其用，肌肉僵直、震顫，活動受限，導(dǎo)致典型的帕金森病癥狀。若治療不及或方法不當(dāng)，日久氣血經(jīng)絡(luò)不暢，形成瘀血等病理產(chǎn)物，僵直難移。故可認為，本病的基本病機是本虛標(biāo)實，肝腎陰虛為其本，風(fēng)、火、痰、瘀為其標(biāo)，本虛是帕金森病的發(fā)病原因，標(biāo)實是其發(fā)病因素，滋補肝腎當(dāng)為其基本治法[8]。

2?中醫(yī)治療肝腎陰虛型PD運動癥狀

目前的臨床治療上，多巴胺制劑由于在早期應(yīng)用可以顯著緩解各項運動癥狀而占據(jù)主要地位，而在中藥治療PD運動癥狀的研究中，多數(shù)研究設(shè)置多巴胺制劑作為基礎(chǔ)治療，加用中藥為觀察組干預(yù)方法，旨在觀察其是否可以減輕西藥不良反應(yīng)而增強其療效，甚至減少西藥用量，提高患者生命質(zhì)量。在近五年的PD運動癥狀研究中，對照方法全部為中藥加基礎(chǔ)治療（以美多芭為主）對照單純基礎(chǔ)治療，故而以下整理結(jié)果均為直接說明觀察組的中藥療法，不再贅述基礎(chǔ)治療，以免混淆。

2.1?補腎養(yǎng)肝方

近五年，許多研究者采用補腎養(yǎng)肝法作為治療肝腎陰虛型帕金森病運動癥狀的主要治法。高敏等[9]采用補腎養(yǎng)肝方（肉從蓉、巴戟天、熟地黃、白芍、山茱萸、天門冬、當(dāng)歸）治療70例肝腎陰虛型帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)此方可以明顯減少患者多巴胺制劑用量，改善癥狀，適宜臨床推廣。夏良東[10]觀察了補腎養(yǎng)肝方（組方同前）治療下，93例病患者每隔3個月的UPDRS評分、肝腎陰虛癥狀評分以及左旋多巴平均日用量的變化，發(fā)現(xiàn)第9和第12個月2組患者UPDRS評分有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），認為補腎養(yǎng)肝方可以有效減緩帕金森患者癥狀。此外，觀察組肝腎陰虛癥狀評分自第3個月開始改善，并在第9、12個月時與對照組有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示補腎養(yǎng)肝方對肝腎陰虛癥狀改善顯著。王曉麗[11]采用同樣方法治療62例肝腎陰虛型PD患者，觀察到美多芭聯(lián)合補腎養(yǎng)肝方治療后患者的UPDRS評分顯著低于對照組（P<0.05），并且觀察組不良反應(yīng)為3.23%，低于對照組（16.13%），提示此法可以顯著增效減毒，安全性高。

另有周洋[12]等研究者在補腎養(yǎng)肝的基礎(chǔ)上配伍以養(yǎng)肝熄風(fēng)的白芍、鉤藤，稱之為補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)法。發(fā)現(xiàn)觀察組UPDRS評分下降而與治療前差別無統(tǒng)計學(xué)意義，同時對照組評分略有上升，認為此現(xiàn)象可能與PD病程不斷進展有關(guān)。到第6個月時觀察組評分顯著低于對照組（P<0.01），提示補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)法可有效改善肝腎陰虛型PD患者運動功能。此外，其團隊早期動物實驗提示[13]，補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)方可減少帕金森病模型小鼠的紋狀體神經(jīng)元凋亡，通過提高紋狀體下降的多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等物質(zhì)水平等而改善PD癥狀。武燕[14]采用補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)法（首烏、枸杞、龍骨、熟地黃、天麻、鉤藤等）治療40例肝腎陰虛PD患者，發(fā)現(xiàn)觀察組在UPDRS評分、肝腎陰虛主癥與次癥方面均較對照組有下降趨勢，提示補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)方可以減緩PD癥狀的加重速度。王榮貴[15]同樣采用補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)法（熟地黃、白芍、當(dāng)歸、首烏等）作為主要治法治療56例肝腎陰虛型PD患者，發(fā)現(xiàn)8個月的治療后，觀察組UPDRS評分較治療前有所下降，與對照組結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且顯著降低了左旋多巴的日用量，提示補腎養(yǎng)肝熄風(fēng)方與西藥聯(lián)用效果更佳。

2.2?經(jīng)典名方

部分研究者采用一貫煎、大定風(fēng)珠、六味地黃等補益肝腎的經(jīng)典名方作為治療方法，取得了不錯的療效。高麗麗等[16]采用一貫煎治療肝腎陰虛型PD，結(jié)果顯示治療早期（第1個月）2組間UPDRS評分和韋氏評分無統(tǒng)計學(xué)意義，而在第3、第6個月2組間各評分有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示一貫煎可以有效改善PD患者運動癥狀，但其療效與療程長短有關(guān)，建議連續(xù)用藥。趙貝貝等[17]觀察了加味芍藥甘草湯對30例肝腎陰虛型PD僵直少動患者的臨床療效，經(jīng)過3個月的治療，觀察組的中醫(yī)證候積分改善有效率為86.67%，而對照組總有效率為33.33%，2組間有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），認為芍藥甘草湯可以酸甘生陰，舒筋緩急，對PD患者肢體拘急緩慢等表現(xiàn)有良好的效果。張薇等[18]用六味地黃丸加減所煉制的中藥膏方治療肝腎陰虛型PD，發(fā)現(xiàn)此法可以改善運動方面的UPDRS評分以及非運動方面的SCOPA-AUT自主神經(jīng)功能量表評分。陳宇等[19]認為平肝熄風(fēng)當(dāng)為本病的治療大法，采用了天麻鉤藤飲合芍藥甘草湯治療36例肝腎陰虛型PD患者，其中醫(yī)療效評價評分表總有效率為91.67%，優(yōu)于對照組（69.44%），且中醫(yī)證候改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。張衛(wèi)國[20]在天麻鉤藤飲的基礎(chǔ)上化裁“養(yǎng)陰熄風(fēng)通絡(luò)湯”（天麻、鉤藤、熟地黃、杜仲、牛膝、白芍等），聯(lián)合美多芭對照單純采用美多芭治療肝腎陰虛型PD，發(fā)現(xiàn)2組總有效率分別為78.3%和56.5%，觀察組Webster評分較對照組下降顯著。此外還有研究[21]化裁古方六味地黃丸與左歸丸為龜鹿地黃湯，也可有效改善肝腎陰虛型PD患者臨床癥狀。

2.3?其他組方

其他針對帕金森病運動癥狀的研究多在補肝益腎、滋陰養(yǎng)血、平肝熄風(fēng)等基礎(chǔ)上自擬中藥成方進行治療。如以羚羊角、威靈仙、全蝎、龜甲、厚樸等為主要成分的“龜羚帕安丸”[22];以標(biāo)本兼治為治療原則，采用白芍、熟地黃、當(dāng)歸、天麻、黃精等制成的中藥復(fù)方制劑“帕寧”[23];以刺五加、紅景天、醋龜甲、鹿角膠、肉蓯蓉、羚羊角粉等制成，可以降低炎性因子水平、抑制氧化應(yīng)激損害的“平顫柔筋顆粒”[24];以及以龜甲、鱉甲、制首烏、天麻、僵蠶等為主要成分的“熄風(fēng)定顫丸”[25]等等。

此外，還有各類自擬湯劑[26-30]，在明確辨證的基礎(chǔ)上，均可改善肝腎陰虛型PD患者運動癥狀及生命質(zhì)量。

3?中醫(yī)治療肝腎陰虛型PD非運動癥狀

隨著PD病理進展的闡明，帕金森病的非運動癥狀（NMS）逐漸受到重視。根據(jù)Braak[31]對PD的分期，其累及范圍從第一期的嗅球及前嗅核等位置逐步發(fā)展至延髓、腦橋被蓋部向上延伸，先后可能出現(xiàn)嗅覺障礙以及自主神經(jīng)障礙、睡眠障礙等，但由于沒有典型的運動癥狀，很容易失治誤治，直到運動癥狀出現(xiàn)的第三、四期本病可能已經(jīng)發(fā)展了近十年。中醫(yī)從總體論治PD，對于PD的非運動癥狀有著獨特優(yōu)勢，近五年來，先后有研究表明，中醫(yī)藥對其抑郁、便秘、失眠等非運動癥狀有著良好的效果，且能同時對運動癥狀有所改善。

3.1?抑郁障礙

帕金森病的非運動癥狀中，帕金森伴發(fā)抑郁障礙有著超過40%的患病率[32]而引起人們的高度重視，中醫(yī)將其分為“顫證”和“郁證”，然而“顫證”和“郁證”均與肝腎有密切聯(lián)系，研究表明，中醫(yī)從肝腎論治帕金森病抑郁（PDD）可以獲得較好的效果。王德剛等[33]采用補腎疏肝方（熟地黃、生地黃、白芍、鉤藤、柴胡、制首烏、川芎等）加鹽酸舍曲林對照單純使用舍曲林治療肝腎陰虛型PDD，結(jié)果顯示，治療12個月后觀察組UPDRS評分、HAMD評分均顯著低于對照組（P<0.05;P<0.01），認為此法可以改善帕金森病伴發(fā)輕中度抑郁患者運動癥狀與抑郁狀況，并可以減少其用藥量，其團隊另一個研究表明[34]此法對于日常生活能力（ADL）以及中醫(yī)肝腎陰虛癥狀評分也均有改善。莫海珍等[35]采用盲法設(shè)計了中藥安慰劑對照的隨機對照試驗，觀察由補腎止顫方合逍遙散化裁的益腎調(diào)肝解郁方對PDD的療效，排除安慰劑效應(yīng)之外，證明了此法可有效降低肝腎陰虛型PDD患者HAMD-17、PDQ-39、UPDRS等評分，提高患者生命質(zhì)量。此外，平肝解郁方[36-38]也得到了較多的運用，其對于ADL評分、HAMD評分均有著良好的改善作用。

3.2?睡眠障礙

睡眠障礙也是帕金森病非運動癥狀中的主要表現(xiàn)之一，包括入睡困難、早醒、睡眠時間縮短等，臨床上常采用苯二氮艸卓類藥物鎮(zhèn)靜安眠，但有著不同程度的不良反應(yīng)且容易形成藥物依賴[39]。近年來，中醫(yī)對于帕金森病伴發(fā)睡眠障礙常從心脾兩虛、心腎不交、肝腎陰虛等角度論治，周榮等[40]觀察了58例耳穴埋豆（神門、皮質(zhì)下、交感、肝、腎）配合安神方（琥珀、合歡皮、夜交藤、五味子、酸棗仁、柏子仁、珍珠母等）治療肝腎陰虛型PD伴發(fā)失眠的臨床療效，其治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分顯著低于對照組阿普唑侖，提示此法可以滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)心安神。楊立悅[41]在西醫(yī)開放治療的基礎(chǔ)上，自擬定顫安神方治療PD合并睡眠障礙，結(jié)果顯示觀察組患者從PDSS、UPDRS Ⅲ、HAMA、HAMD以及中醫(yī)證候分級量化積分等方面均優(yōu)于對照組，認為此方法可以從整體調(diào)節(jié)帕金森病伴發(fā)睡眠障礙，且安全性良好。喬莉[42]采用健脾化濕熄風(fēng)湯（參苓白術(shù)湯加天麻、桔梗、僵蠶、全蝎等）治療37例肝腎陰虛型PD患者的非運動癥狀，結(jié)果顯示健脾化濕熄風(fēng)湯可以顯著改善患者睡眠，提高PD患者日常生命質(zhì)量。

3.3?自主神經(jīng)功能紊亂

自主神經(jīng)調(diào)節(jié)區(qū)域包括下丘腦、交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等系統(tǒng)中的神經(jīng)從[43]，由于不同自主神經(jīng)調(diào)節(jié)區(qū)域神經(jīng)元丟失或路易小體聚集，帕金森非運動癥狀表現(xiàn)復(fù)雜，近五年來，包括胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）受侵襲所導(dǎo)致的便秘在內(nèi)，中醫(yī)藥顯示出其對PD伴發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂有著顯著作用。左冠超等[44]觀察了天王補心丹對于肝腎陰虛型帕金森病患者便秘的療效，結(jié)果顯示其近期療效（治療3個周）與聚乙二醇4000散效果相當(dāng)，而遠期療效（隨訪2個月）觀察組明顯優(yōu)于對照組，提示口服天王補心丹對于PD伴發(fā)便秘遠期療效良好，復(fù)發(fā)率低而無不良反應(yīng)。有研究者著眼于觀察中藥對于肝腎陰虛型PD患者自主神經(jīng)功能量表（SCOPA-AUT）的影響，如唐瑾[45]采用了大定風(fēng)珠，其結(jié)果顯示大定風(fēng)珠可以顯著降低患者睡眠量表評分（PDSS）、SCOPA-AUT以及焦慮評分（HAMA），對肝腎陰虛型PD非運動癥狀有著較好的改善作用;周潔等[46]除了觀察PDSS、SCOPA-AUT、HAMD還觀察了熟地平顫湯（熟地黃、枸杞、桑寄生、白芍、天麻、僵蠶等）合枕中丹對PD患者的UPDRS和非運動癥狀評價量表（NMSS），結(jié)果顯示此聯(lián)用法優(yōu)于單用熟地平顫湯，可以顯著改善各項非運動癥狀，應(yīng)用安全。此外還有研究者選取養(yǎng)陰定顫湯[47]、止顫湯[48-49]、滋腎柔筋湯[50]以及滋陰息風(fēng)湯[51]等等，均以滋陰補腎，平肝熄風(fēng)為主要治法，對于肝腎陰虛PD患者的非運動癥狀獲得了較好的療效。

4?小結(jié)

帕金森病由于其高致殘率而嚴(yán)重影響老年人身心健康，且西藥的不良反應(yīng)更是困擾患者，嚴(yán)重降低其生命質(zhì)量。因此，亟待探尋均有長遠療效而低不良反應(yīng)的治療方法，進而保障PD患者的生命質(zhì)量和心理健康。臨床研究表明，中醫(yī)藥治療帕金森病在運動癥狀方面雖不如美多芭、普拉克索等西藥起效快速，但可以確切緩解帕金森病各種運動癥狀和非運動癥狀，且沒有明顯的不良反應(yīng)。并且，研究發(fā)現(xiàn)在與西藥聯(lián)合治療帕金森病過程中，中醫(yī)藥還可以降低西藥用量及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，為帕金森病的綜合治療提供了新的方向[6]。而在帕金森病非運動癥狀的治療上，中醫(yī)藥有著獨特的優(yōu)勢，從整體角度調(diào)節(jié)便秘、抑郁、失眠等非運動癥狀，療效確切，從而運動癥狀也有進一步調(diào)節(jié)作用。

故而臨床應(yīng)用中，中醫(yī)藥可以辨證論治帕金森病，當(dāng)明肝腎虧虛是其發(fā)病基礎(chǔ)，而氣滯、血瘀、痰濁等是其關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[52]，應(yīng)以培補肝腎為本，同時兼顧熄風(fēng)、活血及化痰等兼證，做到治標(biāo)與治本相結(jié)合，靈活應(yīng)用，從而調(diào)整患者的運動癥狀。在治療非運動癥狀方面，結(jié)合中醫(yī)整體觀，中醫(yī)藥著重發(fā)揮整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢，因勢利導(dǎo)，提高患者生命質(zhì)量。

5?討論

隨著循證醫(yī)學(xué)在世界范圍內(nèi)的興起，近5年來中醫(yī)藥治療帕金森病的機制研究不復(fù)以往盛況，更多研究者著眼于設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗以證明中醫(yī)藥治療帕金森病確有療效。然而，有Meta分析結(jié)果表明[53-54]，雖然結(jié)論顯示中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療帕金森病存在優(yōu)勢，且不良反應(yīng)較少，但普遍臨床研究的研究質(zhì)量仍然較低，在研究方法、標(biāo)準(zhǔn)制定、療效評價等方面均有較大進步空間，尚需更多高質(zhì)量大樣本的臨床隨機對照試驗予以證實。因此在今后的臨床研究中，在設(shè)計規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的針對帕金森病肝腎陰虛的中西醫(yī)結(jié)合治療方案的同時，更應(yīng)注意嚴(yán)格科學(xué)，以便提供高質(zhì)量的隨機對照試驗結(jié)果，以為中醫(yī)藥治療帕金森病提供有力證據(jù)和可靠參考。

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