地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療對(duì)中高危慢性粒單核細(xì)胞白血病的療效分析

劉鳳琪 梁子楊 王荷花 蘇暢 劉俊茹 黃蓓暉 鄒外一 鄭冬 許多榮 周振海 童秀珍 李娟

【關(guān)鍵詞】 慢性粒單核細(xì)胞白血病;中高危;地西他濱;緩解率;化學(xué)治療

Clinical efficacy of decitabine combined with chemotherapy in treatment of intermediate-and high-risk chronic myelomonocytic leukemia Liu Fengqi， Liang Ziyang， Wang Hehua， Su Chang， Liu Junru， Huang Beihui， Zou Waiyi， Zheng Dong， Xu Duorong， Zhou Zhenhai， Tong Xiuzhen， Li Juan. Department of Hematology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080，China

Corresponding author， Tong Xiuzhen， E-mail：tongxz05@ 163. com

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of decitabine combined with chemotherapy in the treatment of intermediate-and high-risk chronic myelomonocytic leukemia （CMML）. Methods Clinical data of 21 patients with intermediate-and high-risk CMML who received decitabine combined chemotherapy were retrospectively analyzed. Clinical efficacy and safety were assessed. ?Results

Among 21 patients， 15 cases were male and 6 female， aged 48 years on average （range， 21-72 years）. All patients were classified as intermediate-and high-risk CMML according to the CMML-specific prognostic scoring system （CPSS）. Sixteen patients （76.2%） achieved complete remission （CR） and 1 （4.8%） had marrow CR （mCR） after one course of decitabine combined with chemotherapy， with an overall response rate （ORR） of 81.0%. No treatment-related death was observed. The average follow-up duration was 18 months （range， 2 to 55 months）. The median overall survival was 17.6 months. Eleven patients with a median age of 43 years （range， 21-53 years） received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （allo-HSCT） after three courses of joint regimen. They were followed up for 7-55 months. The median overall survival was 18 months. The recurrence rate was 9.1% after allo-HSCT （1/11）. ?Conclusions Decitabine combined with chemotherapy yields relatively high CR rate and excellent tolerance for patients with intermediate-and high-risk CMML.

【Key words】 Chronic myelomonocytic leukemia;Intermediate-and high-risk;Decitabine;

Remission rate; Chemotherapy

慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）是一種造血干細(xì)胞疾病，兼有骨髓增生異常和增殖的特點(diǎn)。2013年西班牙骨髓增生異常綜合征（MDS）協(xié)作組制定了最新的CMML特異性預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)（CPSS），可將CMML分為低危、中危-1、中危-2及高危共4個(gè)組別[1]。傳統(tǒng)治療方法如羥基脲、化學(xué)治療等對(duì)CMML的治療效果極差，近年主要以去甲基化治療為主[2]。有研究顯示地西他濱或阿扎胞苷單藥治療CMML的完全緩解率為16% ～ 41%，中位生存期13 ～ 24個(gè)月[3-5]。雖然去甲基化藥物在治療CMML方面有一定的療效，但并未達(dá)到理想水平。我科自2008 年起，采用地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療治療中高危CMML，對(duì)適合移植的患者在達(dá)到完全緩解后盡快予以橋接移植，以提高完全緩解率及達(dá)到長期無病生存的目的。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

于2008至2018年在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院確診為CMLL的患者共109例，診斷參照2008年WHO髓系腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。其中男80例、女29例，發(fā)病年齡56（17 ～ 87）歲，中位病程1（0.5 ～ 12）個(gè)月。因發(fā)病年齡偏大，確診后超過一半患者選擇放棄住院治療。21例患者于我院接受了地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療，均納入本研究。根據(jù)CPSS評(píng)估中危-1組5例、中危-2組13例、高危組3例。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、治療方案

結(jié)合患者初診時(shí)骨髓象的增生程度選用地西他濱聯(lián)合IA（伊達(dá)比星+阿糖胞苷）/MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）/CA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）方案。骨髓增生活躍者采用地西他濱+IA/MA：地西他濱 20 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1 ～ 5日;伊達(dá)比星8 mg/（m2·d）或米托蒽醌6 ～ 8 mg/（m2·d），靜脈注射，第1 ～ 3日;阿糖胞苷100 ～ 200 mg/（m2·d），靜脈滴注，每日分2次，第1 ～ 7日。骨髓增生低下者采用地西他濱+CA：地西他濱 20 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1 ～ 5日;阿克拉霉素7 mg/（m2·d），靜脈滴注，第3 ～ 6日;阿糖胞苷20 mg/（m2·d），靜脈滴注，第3 ～ 9日。骨髓抑制期中性粒細(xì)胞< 0.5×109/L者皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，血紅蛋白< 60 g/L或血小板< 20×109/L

者分別輸注濃縮紅細(xì)胞或機(jī)采血小板懸液。

化學(xué)治療后骨髓恢復(fù)期（停化學(xué)治療后21 ～ 28 d）復(fù)查骨髓，根據(jù)2006年國際工作組的MDS療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為完全緩解、部分緩解、骨髓完全緩解、疾病穩(wěn)定和失敗[7]。第1療程治療有效的患者可維持原方案治療，其中達(dá)到完全緩解的患者，若年齡小于55歲，且有合適供者，即盡快行造血干細(xì)胞移植;治療失敗者進(jìn)入挽救治療。

三、觀察指標(biāo)

包括各療程完全緩解率、總有效率、骨髓抑制持續(xù)時(shí)間（包括中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)及血小板< 20×109/L的時(shí)間）、骨髓抑制期血制品輸注量（機(jī)采血小板、濃縮紅細(xì)胞）、總生存時(shí)間（OS）、治療相關(guān)不良反應(yīng)等。本研究主要以電話形式進(jìn)行隨訪，自患者治療結(jié)束起2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，之后每年進(jìn)行1 ～ 2次的隨訪。OS定義為自患者開始治療至患者死亡、隨訪結(jié)束或失訪的時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用百分比進(jìn)行匯總。分類變量的四格表資料采用Fisher確切概率法進(jìn)行比較。OS采用Kaplan-Meier生存曲線計(jì)算，并用log-rank檢驗(yàn)對(duì)比生存曲線，Cox模型估算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。所有檢驗(yàn)均是雙側(cè)檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CMML患者的一般資料

21例CMML患者年齡48（12）歲，其一般資料見表1。起病時(shí)外周血白細(xì)胞總數(shù)中位數(shù)為26.8×109/L，血紅蛋白中位數(shù)為73 g/L，血小板中位數(shù)為40.0×109/L。按2016年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)骨髓和外周血原始單核細(xì)胞比例進(jìn)行分型，4例為CMML-0，3例為CMML-1，14例為CMML-2[8]。依照法美英（FAB）分類標(biāo)準(zhǔn)，骨髓增生異常型CMML（MD-CMML）5例，骨髓增殖型CMML（MP-CMML）16例。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查提示異常核型占23.8%（5/21），13例患者進(jìn)行了分子遺傳學(xué)檢查，存在基因突變11例（84.6%）。其中NPM1及ASXL1最多見，出現(xiàn)頻率均為30.8%（4/13），其次為NRAS、DNMT3A及TP53（均為3/13）。

二、地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療的緩解率

經(jīng)過第1個(gè)療程治療，16例（76.2%）獲得完全緩解，1例（4.8%）獲得骨髓完全緩解，3例（14.3%）處于疾病穩(wěn)定狀態(tài);第1療程總反應(yīng)率為81.0%，僅1例（4.8%）患者評(píng)估為治療失敗，進(jìn)入挽救治療。第1療程中，12例患者采用地西他濱聯(lián)合IA方案治療，其中10例獲得完全緩解;采用地西他濱聯(lián)合CA方案或MA方案者分別有5例和4例，緩解例數(shù)均為3例。

WHO分型與第1療程的完全緩解率相關(guān)，見表2。CMML-2型對(duì)地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療的反應(yīng)優(yōu)于CMML-0和CMML-1型（P = 0.025），完全緩解率可達(dá)92.9%。因樣本數(shù)量限制，基于Logistic回歸模型的多因素分析無法進(jìn)行，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

三、治療相關(guān)不良反應(yīng)

地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療的治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。血液學(xué)毒性主要反映在化學(xué)治療后的骨髓抑制期的持續(xù)時(shí)間及感染率。本研究中21例患者治療結(jié)束后外周血中性粒細(xì)胞< 0.5×109/L的中位持續(xù)時(shí)間為13 （6） d，血小板< 20×109/L的中位持續(xù)時(shí)間為9.5（4）d;骨髓抑制期機(jī)采血小板的輸注數(shù)量為4（2）個(gè)單位，紅細(xì)胞懸液的數(shù)量為8（7）個(gè)單位。骨髓抑制期的感染發(fā)生率為85.7%（18/21），肺部感染及上呼吸道感染常見，發(fā)生率分別為38.1%（8/21）與33.3%（7/21）。其他常見的感染包括口腔感染和皮膚軟組織感染。非血液學(xué)毒性主要包括胃腸道反應(yīng)、皮疹及肝酶輕度升高，21例均無3/4級(jí)不良反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡患者。

四、生存分析

1. 21例患者總生存時(shí)間及影響因素分析

所有患者隨訪時(shí)間2 ～ 55個(gè)月，中位生存時(shí)間17.6個(gè)月，復(fù)發(fā)率19.0%（4/21）。WHO分型CMML-0及CMML-1型共7例、CMML-2型14例，1年總生存率分別為83.3%和59.8%。根據(jù)FAB分型MD-CMML 5例、MP-CMML 16例，1年總生存率分別為5/5和58%。

21例患者CPSS中危-1組5例、中危-2組13例、高危組3例。中危-1組存活2例，生存時(shí)間分別為11個(gè)月和21個(gè)月，2例移植相關(guān)死亡，1例治療失敗，中位生存時(shí)間14.4個(gè)月，1年總生存率80.0%;中危-2組存活8例，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月，1年總生存率74.1%，見圖1。根據(jù)單因素Cox回歸分析結(jié)果，起病時(shí)淋巴結(jié)腫大（HR = 17.972，P = 0.041， 95%CI： 1.123 ～ 287.639）和骨髓原始粒系比例（HR = 1.299，P = 0.024，95%CI： 1.036 ～ 1.640）與OS相關(guān)，CPSS評(píng)分與OS無關(guān)（P = 0.066）?？紤]樣本量較少且隨訪時(shí)間不足，有關(guān)CMML患者長期生存的獨(dú)立預(yù)后影響因素需待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

2. 接受異基因造血干細(xì)胞移植患者的預(yù)后分析

11例患者在接受中位療程為3個(gè)療程的聯(lián)合方案治療后進(jìn)行了異基因造血干細(xì)胞移植，年齡43（16）歲，同胞相合移植4例，親緣單倍體相合移植7例，粒系植入時(shí)間14（5）d，巨核系植入時(shí)間12（9）d，6例發(fā)生急性移植物抗宿主病。隨訪時(shí)間7 ～ 55個(gè)月，中位生存時(shí)間18個(gè)月，目前共計(jì)5例患者處于無病生存狀態(tài)，生存時(shí)間分別為10、18、21、45和55個(gè)月，移植相關(guān)死亡率36.4%（4/11），移植后復(fù)發(fā)率9.1%（1/11）。

討 論

CMLL的臨床表現(xiàn)主要包括疲勞、貧血、中性粒細(xì)胞減少、血栓形成、出血、脾腫大等[1]。CMML目前尚無十分有效的治療方法，以往的化學(xué)治療方案如羥基脲、小劑量阿糖胞苷、預(yù)激方案等均未獲得理想療效[2]。去甲基化藥物（如地西他濱、阿扎胞苷）對(duì)CMML患者有一定療效[9]。據(jù)MD 安德森癌癥中心報(bào)道的一項(xiàng)151例CMML患者回顧性分析顯示，去甲基化治療可以獲得41%的完全緩解率[5]。但意大利一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究結(jié)果顯示，地西他濱治療6個(gè)周期的總有效率僅47.6%，其中完全緩解率為16.6%，提示單藥地西他濱的治療效果不理想[3]。筆者分析了采用地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療（IA/CA/MA方案）的21例中高危CMML患者的臨床資料，結(jié)果顯示第1療程完全緩解率可達(dá)76.2%。對(duì)比既往研究中去甲基化藥物單藥療法，該治療方案顯著提高了完全緩解率[10-11]。地西他濱聯(lián)合IA/MA/CA 3種方案間的療效比較有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析?；颊咂鸩r(shí)的WHO分型與第1療程緩解率相關(guān)，CMML-2型緩解率可達(dá)90%以上，高于CMML-0或CMML-1型，提示起病時(shí)原始細(xì)胞比例高的患者對(duì)地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療的敏感性更強(qiáng)，治療效果好。治療結(jié)束后粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間為13（6）d，血小板< 20×109/L的持續(xù)時(shí)間為9.5（4）d，骨髓抑制期以肺部感染及上呼吸道感染最為常見，無治療相關(guān)早期死亡，提示CMML患者對(duì)地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療的耐受性良好。筆者認(rèn)為地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療可作為中高危CMML患者初始治療的首選方案之一。

目前，異基因造血干細(xì)胞移植仍然是可能治愈CMML的療法[12-13]。國外多項(xiàng)研究顯示，接受異基因造血干細(xì)胞移植CMML患者的移植相關(guān)死亡率高達(dá)32% ～ 52%，復(fù)發(fā)率高[14]。本研究中異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)死亡率為36.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，本研究中5例患者處于無病生存狀態(tài)，生存時(shí)間分別為10、18、21、45和55個(gè)月，復(fù)發(fā)率為9.1%，低于既往研究結(jié)果。對(duì)于適合移植的CMML患者，在獲得完全緩解后橋接異基因造血干細(xì)胞移植有機(jī)會(huì)獲得長期生存，但移植相關(guān)死亡和移植后復(fù)發(fā)仍是需要解決的問題。

近年有研究顯示，CMML患者涉及TET2（60%）、SRSF2（50%）、ASXL1（40%）和致癌RAS通路（30%）的突變常見，相關(guān)作用機(jī)制的研究也在進(jìn)行之中[15-16]。Elena等[15]報(bào)道，ASXL1、RUNX1和SETBP1突變是CMML預(yù)后不良基因。美國梅奧中心已將ASXL1突變與單核細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板及外周血幼稚單核細(xì)胞比例一起納入梅奧分子模型，用于CMML的預(yù)后分析[17]。在本研究中共有13例患者進(jìn)行了基因測序分析（包含9個(gè)以上髓系相關(guān)基因突變），常見基因突變的種類及比例與文獻(xiàn)報(bào)道一致，因相關(guān)基因突變檢出較少，故需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本和測序分析的規(guī)模進(jìn)行相關(guān)分析。

總之，地西他濱聯(lián)合化學(xué)治療可使中高危CMML患者獲得較高的完全緩解率，為適合移植的患者盡快創(chuàng)造移植條件，為獲得長期生存提供了機(jī)會(huì)，而且患者耐受性良好。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-01-26）

（本文編輯：洪悅民）