山楂抗心血管系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

吳瞻邑 由璐 劉素穩(wěn) 常學(xué)東

摘?要：綜述了山楂對(duì)治療心血管系統(tǒng)疾病和保護(hù)心血管健康的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：山楂;心血管系統(tǒng)疾病;藥理作用

本文綜述了山楂對(duì)常見(jiàn)心血管系統(tǒng)疾病的作用和保護(hù)心血管健康的作用[1-10]，為相關(guān)研究提供科學(xué)依據(jù)。

1?心率失常

心房顫動(dòng)（AF）是普遍的心律失常，發(fā)病率持續(xù)上升與AF相關(guān)的常見(jiàn)并發(fā)癥是中風(fēng)、血栓栓塞和心肌病。AF影響生活質(zhì)量，也會(huì)引起抑郁和焦慮[11-12]。目前的治療策略包括速率控制和節(jié)律控制以及口服抗凝治療以減輕中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。抗心律失常藥物或?qū)Ч芟诳梢栽贏F中實(shí)現(xiàn)節(jié)律控制。房顫的復(fù)發(fā)和藥物的不良影響是房顫治療的主要限制。山楂的花、葉和漿果的提取物長(zhǎng)期用于治療心血管疾?。–VD）。該植物的提取物含有對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮各種作用的藥理活性類黃酮和原花青素。它們通過(guò)抑制延遲和內(nèi)向整流鉀電流來(lái)延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，從而引起負(fù)變時(shí)效應(yīng)。另外，還被認(rèn)為具有抑制β-腎上腺素能的作用。它還具有通過(guò)抑制Na-K ATP酶活性和磷酸二酯酶產(chǎn)生的正離子作用。山楂的水醇提取物大部分被用作心力衰竭治療的補(bǔ)充療法。該化合物最常研究的制劑是WS 1442和LI 132。使用這種化合物導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力的改善，并降低心力衰竭患者的死亡率。雖然它具有ⅲ類抗心律失常性質(zhì)，但其在房性心律失常治療中的應(yīng)用尚未得到系統(tǒng)評(píng)估。此外，它抑制凝血惡烷A2的生物合成，從而增加抗血小板藥物的抗血栓形成作用并增加出血風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)其對(duì)P-糖蛋白功能的影響，存在與洋地黃相互作用的一些擔(dān)憂。但是，在一項(xiàng)大型回顧性研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它與其他任何藥物發(fā)生重大相互作用的證據(jù)。盡管它有潛在的好處，但是缺乏臨床研究來(lái)評(píng)估其在AF中的使用，因此當(dāng)下還不能用于AF的治療。由于其具有抑制凝血惡烷A2的潛力，如果伴隨使用抗血小板藥和抗凝血?jiǎng)瑒t應(yīng)注意使用該制劑[13]。

2?脂質(zhì)調(diào)節(jié)和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

據(jù)報(bào)道，即使降低1%的血清膽固醇水平也可能會(huì)使冠心病的風(fēng)險(xiǎn)降低3%。因此，降低血清膽固醇水平是預(yù)防CVD的有效手段之一。此外，山楂也是一種著名的中藥，通常用于改善消化。另外，在過(guò)去幾十年中，山楂因其在治療CVD中的活性而受到更多的關(guān)注，包括降低血漿膽固醇和三?；视蜐舛?、改善心臟功能、擴(kuò)張血管和治療心律失常[14]。一項(xiàng)研究調(diào)查山楂果實(shí)化合物（HFC，包括山楂和獼猴桃提取物）在apoE?-/- 動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中的降血脂作用具有很好的效果。

研究表明，HFC降低了甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）/血清總膽固醇（TC）的比例。此外，LDL-C的降低比在辛伐他汀[6mg/（kg·d）]更明顯，表明可以考慮用于治療高脂血癥和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。類似地，山楂果膠五寡糖（HPPS）抑制體重增加，降低血清TG水平，增加糞便脂質(zhì)排泄，上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-a）的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，增強(qiáng)肝脂肪酸氧化-?；o酶A氧化酶、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I、3-酮?；o酶A硫解酶和2，4-二烯酰輔酶A還原酶的相關(guān)酶活性分別在高脂血癥小鼠的肝臟中分別增加了53.8%、74.2%、47.1%、24.2%[15]。

研究表明，山楂降低動(dòng)脈粥樣硬化病變、TC和TG的水平，降低肝脂肪酸合成酶（FAS）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）mRNA的水平為42%和23%，增加總抗氧化能量（T-AOC）、SOD和GSH-Px活性，以及增強(qiáng)了食用山楂果實(shí)的小鼠肝臟中抗氧化酶SOD1、SOD2，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-3（Gpx3）的mRNA表達(dá)水平[16]。另一項(xiàng)研究表明，山楂水提物通過(guò)改善脂質(zhì)代謝，影響了炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)和保護(hù)內(nèi)皮，抑制食用高脂食物喂養(yǎng)大鼠的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。結(jié)果表明，山楂水提物可以較好地抑制動(dòng)脈病變。還發(fā)現(xiàn)提取物的主要成分為綠原酸、原花青素B2、（-）-表兒茶素、蘆丁和異槲皮素[17]。同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的危險(xiǎn)因素。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理有很多理論，其中之一是異常的膽固醇水平[18]。70%乙醇提取的黃酮可明顯降低高脂肪/膽固醇兔和大鼠模型中TC、TG和LDL-C的血清水平，表明其用于治療動(dòng)脈粥樣硬化[19]。

研究表明，山楂的主要抗高脂血癥成分是金絲桃苷和熊果酸。分別在75%卵黃和Triton-WR 1339 400mg/kg的小鼠中建立了兩種高脂血癥動(dòng)物模型。給予動(dòng)物以兩種劑量從山楂中提取的金絲桃苷或熊果酸。測(cè)量血清中總膽固醇（TCH）、TG、高密度脂蛋白（HDL）和超氧化物歧化酶（SOD）活性。與對(duì)照組相比，所有給藥組的TCH水平均顯著降低，而HDL和SOD活性升高;總膽固醇/高密度脂蛋白（TC/HDL）的比例也降低。這種作用可以減輕高脂血癥中氧自由基（OFR）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮的損傷，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[20-21]?？傮w來(lái)說(shuō)，黃酮類化合物具有顯著的抗高脂血癥作用，增強(qiáng)高脂血癥模型大鼠的血管功能，其機(jī)制可能與血清中一氧化氮（NO）水平升高和內(nèi)皮素（ET）合成減少有關(guān)[22-23]。

3?抗慢性心力衰竭

中醫(yī)認(rèn)為，心力衰竭的根本問(wèn)題是長(zhǎng)久的心氣虛弱，導(dǎo)致心臟變得太弱，無(wú)法移動(dòng)血液和運(yùn)輸液體，導(dǎo)致血液“淤滯”和過(guò)多的液體滯留[24]。慢性心力衰竭是嚴(yán)重的進(jìn)行性的心血管病變。山楂的提取物被用作輔助治療?；谄湔约×Α⒖剐穆墒С?、血管擴(kuò)張和心臟保護(hù)作用[25-26]的研究，山楂的療效在各種臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[27]。在許多臨床試驗(yàn)中，確定了山楂提取物對(duì)于定義為NYHA功能II類的慢性心力衰竭患者的治療有效，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的副作用。慢性心力衰竭的各種癥狀之一是外周水腫。這種癥狀不僅是由于心臟預(yù)壓增加而導(dǎo)致的改變靜水壓力，而且也是由于內(nèi)皮屏障功能障礙的炎癥相關(guān)的發(fā)生引起的。

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，山楂提取物WS 1442是將具有標(biāo)準(zhǔn)化為18.75%低聚原花青素（OPC）的花的山楂葉（干提取率=4～6.6∶1，提取溶劑：乙醇45%）的提取物可有效治療慢性穩(wěn)定紐約心臟協(xié)會(huì)III級(jí)心力衰竭患者。WS 1442治療效果最重要的成分是OPC。山楂能夠調(diào)節(jié)和改善心血管系統(tǒng)的作用，因?yàn)樗鰪?qiáng)了心肌收縮力和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減輕了心律、心肌耗氧量和外周阻力。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的機(jī)制與β-腎上腺素能受體有關(guān)。由于其在藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中的良好測(cè)試結(jié)果，山楂的類黃酮可能是用于慢性心力衰竭的新的替代植物藥物[28]。

4?抗高血壓作用

高血壓是缺血性心臟病、腎臟疾病和腦血管意外的主要危險(xiǎn)因素[29]。雖然遺傳和環(huán)境因素有利于這種復(fù)雜的疾病，但過(guò)量的活性氧已經(jīng)成為中樞共同的途徑，不同的影響可能就會(huì)引起和加劇高血壓。高血壓的治療對(duì)于醫(yī)療保健專業(yè)人員來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作[30]，山楂是具有一定希望的藥用植物之一[31]。高血壓主要使用各種合成藥物治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑和β-腎上腺素能受體拮抗劑。然而，高血壓患者對(duì)使用草藥控制血壓的興趣一直很高漲[32]。山楂已被證明可以降低大鼠L-NAME誘發(fā)的高血壓[33]、正常血壓大鼠[34]、放松的血壓預(yù)收縮大鼠主動(dòng)脈[35-36]、腸系膜動(dòng)脈[37-39]、豬冠狀動(dòng)脈[26]和人乳腺內(nèi)動(dòng)脈環(huán)[38，40]的血壓。有研究表明，通過(guò)增加血管平滑肌中的細(xì)胞內(nèi)鈣，降低NO和前列環(huán)素的生物利用度，并且增加中樞交感神經(jīng)流出，氧化應(yīng)激有助于高血壓的病理生理[29]。本研究表明，提取物增加了內(nèi)皮衍生的NO，如通過(guò)增加內(nèi)皮依賴性乙酰膽堿的松弛所表明的。因此，提取物的降壓作用可能部分歸因于氧化應(yīng)激的降低，這可能導(dǎo)致NO的生物利用度增加。山楂物種的血壓降低或血管舒張作用歸因于NO釋放增加，氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子減少。另一個(gè)研究表明，山楂的提取物可以在小鼠、兔和貓中緩慢降低血壓，其機(jī)制與擴(kuò)張的外周血管有關(guān)，活性成分是黃烷醇二聚體或多聚體。關(guān)于復(fù)合高血壓和高脂血癥大鼠，以1.5、2.25g/（kg·d）的劑量提取的山楂提取物可以維持大鼠的血壓[41]。

5?抗心肌缺血和再灌注損傷作用

缺血性中風(fēng)是全球死亡和殘疾的主要原因，特別是發(fā)展中國(guó)家[42]，目前，最有效的治療策略是立即恢復(fù)腦血流量。然而，當(dāng)血液供應(yīng)恢復(fù)時(shí)，再灌注可能會(huì)損傷大腦，導(dǎo)致臨床結(jié)果不良和一系列病理生理事件，如炎癥、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮毒素、鈣超載和線粒體功能障礙[43-46]。雖然溶栓劑用于治療臨床上的缺血性中風(fēng)，但其狹窄的治療窗口和其他安全問(wèn)題限制了其應(yīng)用。因此，探索預(yù)防和治療缺血性中風(fēng)至關(guān)重要。從山楂葉中分離出的總黃酮能夠降低心律失常的程度，并減少由于局部缺血和缺氧引起的心臟細(xì)胞損傷后乳酸脫氫酶的突發(fā)大小。此外，總黃酮能夠增強(qiáng)內(nèi)源性氧氣清除系統(tǒng)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，顯示它對(duì)減輕心肌缺血有影響[47]。

6?保護(hù)心血管健康

山楂提取物已被用于心血管健康的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)救劑，主要是由于其表現(xiàn)出抗炎、抗氧化、變力和冠狀血管擴(kuò)張劑的作用[48]。因此，這些提取物可以改善內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病[49]。心血管保護(hù)作用歸因于山楂黃酮類化合物，提取物實(shí)際上富含低聚原花青素，在干葉提取物中的含量達(dá)到17.3%～20.1%[50-51]。此外，山楂提取物WS 1442已經(jīng)顯示通過(guò)抑制肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca?2+?ATP酶（SERCA）和激活1，4，5-三磷酸（IP3）途徑來(lái)增加內(nèi)皮鈣水平，防止凝血酶誘導(dǎo)的血管屏障功能障礙和隨后的水腫形成[52]。許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，山楂提取物可以是治療NYHA功能Ⅱ類充血性心臟衰竭的有用工具。它也似乎能夠改善脂質(zhì)代謝[53]。山楂提取物的推薦日劑量為160～900mg（相當(dāng)于30～169mg表兒茶素或3.5～19.8mg類黃酮），必須服用兩劑或三劑以達(dá)到治療效果。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的科克倫薈萃分析中得出，與安慰劑相比，山楂治療對(duì)最大工作量[WMD（Watt）5.35，95%CI 0.71～10.00，P<0.02，n=380]的生理結(jié)果，運(yùn)動(dòng)耐量[WMD（Watt x min）122.76，95%CI 32.74～212.78，n=98]和壓力心率產(chǎn)物，心臟氧消耗指數(shù)[WMD（mmHg/min）-19.22，95%CI-30.46～7.98，n=264]更有益。此外，氣短和疲勞也得到改善（WMD-5.47，95%CI-8.68～2.26，n=239）[54]。

這些結(jié)果通過(guò)對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步薈萃分析進(jìn)行了證實(shí)，該評(píng)估用了量化的山楂提取物或安慰劑治療的600多位患者的數(shù)據(jù)，活性組的受試者顯示生理結(jié)果參數(shù)的改善，特別是在最大工作量（MWL），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和壓力心率產(chǎn)品增（PHRPI）在50W萬(wàn)能運(yùn)動(dòng)。此外，LVEF的結(jié)果與基線無(wú)關(guān)，而MWL和PHRPI顯示與基線嚴(yán)重程度相關(guān)。心臟衰竭患者的典型癥狀如減少運(yùn)動(dòng)耐力、勞累性呼吸困難、虛弱、疲勞和心悸，隨著積極治療和基線癥狀更嚴(yán)重的受試者，其改善情況更多[55]。副作用報(bào)告輕度、短暫、不常見(jiàn)，它們包括輕度皮疹、頭痛、出汗、頭暈和胃腸道癥狀。

7?結(jié)論

長(zhǎng)期以來(lái)，山楂一直用于治療CVD、消化不良、感染和癌癥。黃酮被認(rèn)為是其主要的生物活性成分，但沒(méi)有關(guān)于山楂的毒性和安全性的足夠的系統(tǒng)數(shù)據(jù)，因此，應(yīng)更多地研究山楂的毒性和藥代動(dòng)力學(xué)。雖然許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了，當(dāng)山楂單獨(dú)使用時(shí)，可以顯示出顯著的藥理作用，但重要的是根據(jù)疾病病理生理學(xué)的現(xiàn)代概念調(diào)查與其他草藥結(jié)合的針茅的藥理作用和分子機(jī)制。此外，藥物靶向指導(dǎo)和生物活性指導(dǎo)的化學(xué)成分的分離和純化以及隨后的藥理作用評(píng)估將促進(jìn)山楂生物活性成分的發(fā)展。詳細(xì)調(diào)查藥理學(xué)、作用分子機(jī)制和系統(tǒng)生物學(xué)將有助于確定哪些成分有助于其藥理作用及開(kāi)發(fā)利用。◇

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Research Advancements on Effects of Hawthorn Against Cardiovascular System Diseases

WU Zhan-yi，YOU Lu，LIU Su-wen，CHANG Xue-dong

（Department of Food Engineering，Hebei Normal University of Science and Technology，Qinhuangdao 066604，China）

Abstract：Research advancements of effects of hawthorn on the treatment and the prevention of cardiovascular disease care were reviewed.

Keywords：hawthorn;cardiovascular system disease;pharmacological effect

（責(zé)任編輯?李婷婷）