醋炙烏藥—木香對(duì)肝郁氣滯型功能性消化不良模型大鼠胃排空及胃腸激素的影響

譚樹(shù)慧 任衛(wèi)瓊 夏伯候 林麗美 歐陽(yáng)榮

中圖分類號(hào) R965.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）05-0684-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.22

摘 要 目的：探討醋炙烏藥-木香對(duì)肝郁氣滯型功能性消化不良（FD）模型大鼠胃排空及胃腸激素的影響。方法：將60只SD大鼠隨機(jī)分為空白組（n=10）和造模組（n=50），造模組大鼠采用慢性應(yīng)激束縛或食物剝奪或過(guò)度疲勞等多種手段復(fù)制肝郁氣滯型FD模型。造模成功后，將造模組大鼠隨機(jī)分為模型組（生理鹽水）、醋炙烏藥組（以生藥量計(jì)為1.62 g/kg）、木香組（以生藥量計(jì)為1.62 g/kg）、醋炙烏藥-木香組（1 ∶ 1，m/m，以生藥量計(jì)為1.62 g/kg）和莫沙必利組（陽(yáng)性對(duì)照，1.35 mg/kg），每組10只。各給藥組大鼠每天灌胃相應(yīng)藥物1次，空白組和模型組大鼠灌胃等體積生理鹽水，連續(xù)給藥14 d。末次給藥2 h后，采用酚紅含量法檢測(cè)各組大鼠的胃排空率和小腸推進(jìn)率；蘇木精-伊紅（HE）染色后，顯微鏡下觀察其胃竇部組織病理學(xué)變化；并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)其血清中胃動(dòng)素（MTL）、胃泌素（GAS）、膽囊收縮素（CCK）含量。結(jié)果：與空白組比較，模型組大鼠胃排空率、小腸推進(jìn)率顯著降低（P<0.01）；血清中MTL、GAS含量顯著降低（P<0.01），CCK含量顯著升高（P<0.01）；各造模組大鼠造模后均未出現(xiàn)器質(zhì)性損傷。與模型組、醋炙烏藥組、木香組比較，醋炙烏藥-木香組和莫沙必利組大鼠胃排空率和小腸推進(jìn)率顯著升高（P<0.05或P<0.01）；血清中MTL、GAS含量顯著升高（P<0.01），CCK含量顯著降低（P<0.01）。結(jié)論：醋炙烏藥-木香能加速肝郁氣滯型FD模型大鼠胃排空及小腸推進(jìn)，升高其血清中MTL、GAS含量和降低血清中CCK含量，且其作用優(yōu)于兩藥單用。

關(guān)鍵詞 醋炙烏藥-木香；肝郁氣滯型功能性消化不良；胃排空；胃腸激素；大鼠

Effects of Lindera aggregate of Stir-baking with Vinegar-Aucklandia lappa on Gastric Emptying and Gastrointestinal Hormones in Functional Dyspepsia Liver Depression and Qi Stagnation Model Rats

TAN Shuhui1，2，REN Weiqiong1，XIA Bohou2，3，LIN Limei2，3，OUYANG Rong1（1.Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Hunan University of TCM， Changsha 410007， China；2.College of Pharmacy， Hunan University of TCM， Changsha 410208， China；3.Hunan Province Key Laboratory for Quality Evaluation of Staple Medicinal Materials Produced in Province， Changsha 410208， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Lindera aggregate of stir-baking with vinegar-Aucklandia lappa on gastric emptying and gastrointestinal hormones in functional dyspepsia liver depression and qi stagnation （FDLDQS） model rats. METHODS： Totally 60 SD rats were randomly divided into blank group （n=10） and modeling group （n=50）； FDLDQS model was induced by chronic stress restraint or food deprivation or excessive fatigue in modeling group. After modeling， model rats were randomly divided into model group （normal saline）， L. aggregate of stir-baking with vinegar group （1.62 g/kg， calculated by crude drug）， A. lappa group （1.62 g/kg， calculated by crude drug）， L. aggregate of stir-baking with vinegar-A. lappa group （1 ∶ 1， m/m，1.62 g/kg， calculated by crude drug） and mosapride group （positive control， 1.35 mg/kg）， with 10 rats in each group. Administration groups were given relevant medicine intragastrically once a day； blank group and model group were given constant volume of normal saline intragastrically， for consecutive 14 d. 2 h after last medication， gastric emptying rate and small intestinal propulsion rate of rats in each group were measured by phenol red content method. After HE staining， the morphological changes of antrum tissue were observed under microscope. The contents of motilin （MTL）， gastrin （GAS） and cholecystokinin （CCK） in serum were determined by ELISA method. RESULTS： Compared with blank group， gastric emptying rate and small intestinal propulsion rate of rats were decreased significantly in model group （P<0.01）； the serum contents of MTL and GAS were decreased significantly （P<0.01）， while the content of CCK was increased significantly （P<0.01）. No organic damage was found in all model groups. Compared with model group， L. aggregate stir-baking with vinegar group and A. lappa group， gastric emptying rate and small intestinal propulsion rate of rats were increased significantly in L. aggregate of stir-baking with vinegar-A. lappa group and mosapride group （P<0.05 or P<0.01）； serum contents of MTL and GAS were increased significantly （P<0.01）， while the content of CCK was decreased significantly （P<0.01）. CONCLUSIONS： L. aggregate of stir-baking with vinegar-A. lappa can accelerate gastric emptying and small intestinal propulsion rate of FDLDQS rats， increase serum contents of MTL and GAS but decrease the content of CCK； its effects are better than that of them alone.

KEYWORDS Lindera aggregate of stir-baking with vinegar-Aucklandia lappa； Functional dyspepsia liver depression and qi stagnation； Gastric emptying； Gastrointestinal hormones； Rats

功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D）又稱為非潰瘍性消化不良，是一種常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，在臨床上主要表現(xiàn)為胃和十二指腸功能紊亂引起的癥狀。據(jù)羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要癥狀為餐后上腹部飽脹不適、早飽感、上腹痛和上腹燒灼感，屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“痞滿、脹滿、胃脘痛”的范疇[1-2]。

烏藥為樟科山胡椒屬植物烏藥[Lindera aggregate （Sims） Kosterm.]的干燥塊根，其性辛、溫，歸肺、脾、腎、膀胱經(jīng)，具有行氣止痛、溫腎散寒等功效[3-4]?！堕_(kāi)寶本草》中記載：“烏藥可治惡心腹痛，宿食不消……”。木香為菊科植物木香（Aucklandia lappa Decne.）的干燥根，具有行氣止痛的功效，臨床常用于治療脾胃氣滯所致的脘腹脹痛、食少嘔吐等[3]。但據(jù)《本草蒙筌》中對(duì)于烏藥的記載：“諸冷能除，凡氣堪順。止翻胃消食積作脹，縮小便逐氣衡致疼。但力緩遲，須醋浸炙?！北菊n題組前期研究發(fā)現(xiàn)，烏藥經(jīng)醋炙后“止痛”效果優(yōu)于生品[5-7]。烏藥、木香均為傳統(tǒng)理氣藥，兩藥常作為藥對(duì)使用（如四磨湯、木香調(diào)氣散等），多用于治療陳寒結(jié)氣、滯塞脾胃、痞滿、脹氣等[8-9]。但對(duì)于醋炙烏藥-木香配伍的研究較少，因此本研究擬考察醋炙烏藥-木香配伍使用對(duì)肝郁氣滯型FD模型大鼠胃腸功能及胃腸激素的影響，為其用于治療FD提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

UV1750紫外分光光度計(jì)（日本島津儀器有限公司）；Varioskan Flash酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo Scientific公司）；DM LB2雙目顯微鏡（德國(guó)Leica公司）。

1.2 藥品與試劑

烏藥（批號(hào)：20170201）、木香（批號(hào)：20160102）飲片均來(lái)自湖南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部歐陽(yáng)榮教授鑒定均為正品；枸櫞酸莫沙必利片（以下簡(jiǎn)稱莫沙必利片，魯南貝特制藥有限公司，批號(hào)：25171218，規(guī)格：每片5 mg）；水合氯醛（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；酚紅（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；胃動(dòng)素（MTL）、胃泌素（GAS）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）測(cè)定試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，批號(hào)：E-EL-R0639、E-EL-R0472）；膽囊收縮素（CCK）ELISA測(cè)定試劑盒（武漢華美生物工程有限公司，批號(hào)：CSB- EO8114r）。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠60只，♀♂各半，體質(zhì)量180～220 g，購(gòu)自湖南斯達(dá)克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)：SCXK（湘）2014-0002。購(gòu)入后，在自然光照、室溫為22～24 ℃、相對(duì)濕度為60%～80%的環(huán)境中常規(guī)飼養(yǎng)，大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料由湖南斯達(dá)克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供。

2 方法

2.1 藥物制備

2.1.1 醋炙烏藥的制備 取烏藥100 g加醋20 g，悶潤(rùn)90 min，待醋液被吸盡后，置于60 ℃恒溫烘箱中烘制2 h，取出，放涼，備用。

2.1.2 醋炙烏藥-木香藥對(duì)水溶液的制備 按1 ∶ 1的質(zhì)量比分別稱取醋炙烏藥、木香飲片（45.36 g）粉碎并混勻，然后加入10倍量蒸餾水浸泡1 h，武火煎沸后文火煎30 min，抽濾；濾渣再加6倍量蒸餾水，武火煎沸后文火煎15 min，抽濾。合并2次濾液，水浴蒸發(fā)濃縮至原生藥量為0.324 g/mL的藥液，置于4 ℃冰箱保存，備用。

2.1.3 莫沙必利溶液的制備 將莫沙必利片研成細(xì)粉末，溶于水中，制備成質(zhì)量濃度為0.27 mg/mL的溶液，用時(shí)充分搖勻。

2.2 分組、造模與給藥

將60只大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為空白組（n=10）和造模組（n=50）。造模組大鼠采用慢性應(yīng)激束縛或食物剝奪或過(guò)度疲勞等多種刺激方式造模，每天隨機(jī)選取以上任意一種刺激方式，相鄰兩天的刺激不能重復(fù)，使大鼠不能預(yù)知刺激的發(fā)生，連續(xù)刺激21 d[10-12]。造模結(jié)束后，將造模組大鼠隨機(jī)分為模型組、醋炙烏藥組、木香組、醋炙烏藥-木香組和莫沙必利組（陽(yáng)性對(duì)照），每組10只。造模結(jié)束當(dāng)天開(kāi)始給藥，空白組、模型組大鼠給予生理鹽水，醋炙烏藥組、木香組、醋炙烏藥-木香組（1 ∶ 1，m/m）大鼠的給藥劑量均為1.62 g/kg（以生藥量計(jì)，為臨床等效劑量的3倍），莫沙必利組大鼠給藥劑量為0.27 mg/mL（為人臨床用劑量換算而得）；每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥14 d。造模和給藥期間每天測(cè)定大鼠體質(zhì)量1次。

2.3 樣品取材及處理

末次給藥前18 h開(kāi)始禁食（正常飲水），大鼠取材前灌胃明膠-酚紅溶液（0.04%酚紅溶液），20 min后用10%水合氯醛腹腔注射（0.35 mL/100 g）麻醉，腹主動(dòng)脈采血，采用低溫（-4 ℃）離心機(jī)以3 000 r/min離心15 min，收集上清液，置于-20 ℃冰箱中保存。打開(kāi)腹腔，結(jié)扎胃賁門和幽門，取胃。

2.4 酚紅含量法檢測(cè)各組大鼠胃排空率及小腸推進(jìn)率

沿胃大彎切開(kāi)，以蒸餾水沖出胃內(nèi)容物，將內(nèi)容物置于量瓶中，加蒸餾水定容至20 mL，加入0.5 mol/L的NaOH溶液20 mL攪拌混勻，室溫放置1 h后，取5 mL上清液加入20%三氯乙酸溶液0.5 mL，以3 500 r /min離心10 min后，取上清液在560 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其吸光度（A）（實(shí)測(cè)酚紅A）；另取0.04%酚紅-明膠溶液0.5 mL，加蒸餾水18 mL、0.5 mol /L的NaOH溶液20 mL、20%三氯乙酸溶液0.5 mL，攪拌混勻配成標(biāo)準(zhǔn)溶液，于560 nm 波長(zhǎng)處檢測(cè)其A（標(biāo)準(zhǔn)酚紅A），計(jì)算各組大鼠胃排空率[胃排空率（%）=（1-實(shí)測(cè)酚紅A/標(biāo)準(zhǔn)酚紅A）×100%]。再取幽門至回盲部的一段腸管并測(cè)量其總長(zhǎng)度，并測(cè)出明膠-酚紅溶液推進(jìn)長(zhǎng)度，從而計(jì)算出各組大鼠小腸推進(jìn)率[小腸推進(jìn)率（%）=幽門部到明膠-酚紅溶液推進(jìn)長(zhǎng)度/小腸總長(zhǎng)度×100%]。

2.5 大鼠胃竇部病理組織切片觀察

剪取大鼠胃竇部組織，置于4%多聚甲醛中固定，再經(jīng)乙醇逐級(jí)脫水，石蠟浸透，包埋，超薄切片（4～6 μm）等常規(guī)處理后，行蘇木精-伊紅（HE）染色，在顯微鏡下觀察大鼠胃竇部位黏膜上皮形態(tài)變化。

2.6 大鼠血清中MTL、GAS及CCK含量測(cè)定

取血清樣品，采用ELISA法測(cè)定各組大鼠血清中MTL、GAS及CCK含量，具體操作按照相應(yīng)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 大鼠體質(zhì)量測(cè)定結(jié)果

在造模的1～10 d，造模組大鼠與空白組大鼠的體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），造模11～21 d后，造模組大鼠體質(zhì)量較空白組顯著降低（P<0.05或P<0.01）。給藥7、14 d后，模型組大鼠體質(zhì)量仍然顯著低于空白組（P<0.01），但各給藥組大鼠的體質(zhì)量顯著高于模型組（P<0.05）；且醋炙烏藥-木香組和莫沙必利組大鼠在給藥14 d后體質(zhì)量顯著高于醋炙烏藥組和木香組（P<0.05）。各組大鼠體質(zhì)量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

3.2 大鼠胃排空率及小腸推進(jìn)率測(cè)定結(jié)果

與空白組比較，模型組大鼠胃排空率及小腸推率顯著降低（P<0.01），提示大鼠造模成功。與模型組比較，各給藥組大鼠胃排空率及小腸推率均不同程度升高，其中醋炙烏藥-木香組和莫沙必利組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。與醋炙烏藥組和木香組比較，醋炙烏藥-木香組和莫沙必利組大鼠胃排空率及小腸推進(jìn)率顯著升高（P<0.05）。各組大鼠胃排空率和小腸推進(jìn)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

3.3 各組大鼠胃竇部HE染色結(jié)果

各組大鼠胃竇部黏膜均未見(jiàn)糜爛、化生、萎縮、不典型增生、炎性細(xì)胞滲出等病理改變，未發(fā)現(xiàn)器官組織有損傷的情況。各組大鼠胃竇部HE染色結(jié)果見(jiàn)圖1。

3.4 大鼠血清中MTL、GAS及CCK含量測(cè)定結(jié)果

與空白組比較，模型組大鼠血清中MTL、GAS 含量顯著降低（P<0.01），CCK含量顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，醋炙烏藥-木香組和莫沙必利組大鼠血清中MTL、GAS含量顯著升高（P<0.05），CCK含量顯著降低（P<0.05）。與醋炙烏藥組和木香組比較，醋炙烏藥-木香組大鼠血清中MTL、GAS含量顯著升高（P<0.05），CCK含量顯著降低（P<0.05）。各組大鼠血清中MTL、GAS及CCK含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

4 討論

根據(jù)大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯型FD患者并沒(méi)有器質(zhì)性受損現(xiàn)象發(fā)生[13-15]，在本研究中，HE染色后各組大鼠胃竇黏膜均未見(jiàn)糜爛、萎縮、不典型增生、炎癥細(xì)胞滲出等病理改變，說(shuō)明造模后并未引起器質(zhì)性損傷。目前，關(guān)于FD發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外皆沒(méi)有形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，F(xiàn)D的發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制較多，且尚不完全明確，主要與腦腸軸功能異常、胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性、精神心理因素、幽門螺旋桿菌感染、早期生活應(yīng)激等有關(guān)。許多胃腸道疾病患者的胃腸動(dòng)力變化，導(dǎo)致相應(yīng)的胃腸激素水平與正常人存在著差異，胃腸激素對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)控形式為興奮和（或）抑制作用，其通過(guò)內(nèi)分泌途徑及神經(jīng)遞質(zhì)途徑等對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。其中，MTL夠刺激胃腸蠕動(dòng)和促進(jìn)胃蛋白酶分泌，主要作用是加速胃排空及推進(jìn)小腸運(yùn)動(dòng)；GAS可以改善胃黏膜血供，促進(jìn)胃黏膜和胃壁細(xì)胞增殖，促進(jìn)胃蠕動(dòng)，增強(qiáng)幽門括約肌的收縮[16-19]；CCK是一種具有廣泛生物活性的腦腸肽，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以多種方式作用于胃腸道，其能延緩胃排空、引起胃電節(jié)律紊亂及誘發(fā)飽脹[20]。

本研究結(jié)果顯示，醋炙烏藥-木香給藥后能增加肝郁氣滯型FD模型大鼠的體質(zhì)量，并加速其胃排空和小腸推進(jìn)能力；此外，醋炙烏藥-木香給藥后還能顯著提高肝郁氣滯型FD模型大鼠血清中MTL、GAS含量，降低其血清中CCK含量，從而促進(jìn)胃腸動(dòng)力和加快胃排空，改善早飽感及上腹脹痛等癥狀，這可能是醋炙烏藥-木香治療肝郁氣滯型FD的作用機(jī)制之一。本實(shí)驗(yàn)選擇莫沙必利作為陽(yáng)性對(duì)照藥，考慮其為肝郁氣滯型FD患者常用首選藥物，能改善早飽、上腹脹痛等胃腸道癥狀。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)醋炙烏藥-木香聯(lián)用效果比兩藥單用好，這可能跟兩藥聯(lián)用后一些化學(xué)成分發(fā)生的變化有關(guān)，其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)仍有待繼續(xù)闡明。

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（收稿日期：2018-11-19 修回日期：2019-01-07）

（編輯：林 靜）