右美托咪定對腦膜瘤切除術(shù)病人血清BDNF影響

郭海燕 李琳章 李淑虹 劉茂東 楊峰云 王士雷

[摘要]目的 探討負(fù)荷劑量右美托咪定對腦膜瘤切除術(shù)病人血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量及血流動力學(xué)參數(shù)的影響。方法 將40例擇期行腦膜瘤切除術(shù)病人采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組（C組）和右美托咪定組（D組），每組20例。D組病人于麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵注右美托咪定1 μg/kg，20 min注射完畢;C組病人靜脈泵注等容量生理鹽水。記錄病人術(shù)前和術(shù)后24 h的簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分;記錄所有病人入手術(shù)室后（T0）、誘導(dǎo)前即刻（T1）、插管后1 min（T2）、手術(shù)開始時（T3）、打開硬腦膜時（T4）、術(shù)畢即刻（T5）、術(shù)后10 min（T6）的平均動脈壓（MAP）及心率;分別于T0、T3、T4、T5、術(shù)后18 h（T7）采集靜脈血，測定血清中的BDNF含量。結(jié)果 C組病人術(shù)后MMSE評分顯著低于術(shù)前（t=2.33，P<0.05），而D組病人術(shù)前、術(shù)后MMSE評分比較差異無顯著意義（P>0.05）。D組病人T3～T6時的MAP和心率較T0時顯著降低（F=5.93、7.72，P<0.01），且在T2時顯著低于C組（t=2.60、4.26，P<0.05）。D組病人T3、T5時的血清BDNF含量顯著高于C組（t=2.22、2.34，P<0.05）。結(jié)論 負(fù)荷劑量右美托咪定可以減小腦膜瘤切除術(shù)中血清BDNF的波動，有利于維持病人圍手術(shù)期血流動力學(xué)參數(shù)平穩(wěn)，具有一定的腦保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定;腦膜瘤;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子;神經(jīng)保護(hù)

[中圖分類號]R614;R971.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號] 2096-5532（2019）05-0590-05

doi：10.11712/jms201905021

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

腦膜瘤是臨床常見的顱內(nèi)腫瘤，占所有腦腫瘤的25%～33%[1]。手術(shù)切除是治療腦膜瘤的主要方法，但手術(shù)過程中腦組織會受到各種形式的損傷[2]，如皮質(zhì)切開[3]、牽開器的牽拉、術(shù)中出血[4]、電凝的熱損傷等。顱腦手術(shù)病人的圍手術(shù)期腦保護(hù)是神經(jīng)外科醫(yī)師和麻醉科醫(yī)師共同關(guān)注的重點之一。鹽酸右美托咪定是高選擇性高特異性的新型α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學(xué)、抑制交感神經(jīng)活性、臟器保護(hù)等作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床[5]。

有Meta分析表明，右美托咪定應(yīng)用于顱腦手術(shù)可以降低病人術(shù)中血壓及心率的變化[6]。同時，有多項動物實驗證明了右美托咪定的腦保護(hù)作用[7-8]。本研究旨在探討右美托咪定對腦膜瘤切除術(shù)病人簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量及血流動力學(xué)參數(shù)影響，為右美托咪定在腦膜瘤切除術(shù)病人中的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1—8月在我院行擇期腦膜瘤切除術(shù)的病人40例，病人均為女性，年齡50～70歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～30 kg/m2，ASA Ⅱ級;腦膜瘤的最大直徑為20～40 mm，均為大腦凸面腦膜瘤;預(yù)計手術(shù)時間2～4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)心率小于60 min-1者，有乙醇或藥物濫用者，有精神疾病者，有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，心、肺、肝、腎功能異常者。采用隨機數(shù)字表法將病人隨機分為右美托咪定組（D組）和對照組（C組），每組20例。本研究已通過我院倫理委員會的審批，已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號ChiCTR-IPR-15006498），病人均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有病人術(shù)前常規(guī)禁飲禁食8 h，手術(shù)前1 h肌肉注射苯巴比妥0.1 g、東莨菪堿0.3 mg。入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、血壓和血氧飽和度（SpO2），足背動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。每例病人開放兩條靜脈通路，一條用于補液、麻醉用藥，一條用于收集血液標(biāo)本。麻醉誘導(dǎo)前10 min，D組病人靜脈泵注右美托咪定（1支規(guī)格為200 μg/2 mL的原液用生理鹽水稀釋至4 mg/L）1 μg/kg，于20 min內(nèi)注射完畢，C組病人以相同速度泵注等容量的生理鹽水。靜脈推注丙泊酚1～2 mg/kg、鹽酸咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.3 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。3～5 min后行氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，麻醉機參數(shù)設(shè)置：潮氣量 8～10 mL/kg，呼吸頻率為10～14 min-1，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）3.99～4.52 kPa。麻醉維持：順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg·kg-1·h-1、丙泊酚4～7 mg·kg-1·h-1，間斷追加舒芬太尼。術(shù)中使麻醉意識指數(shù)（IoC）維持在40～59之間，根據(jù)IoC調(diào)節(jié)舒芬太尼和丙泊酚的用量。手術(shù)時間小于2 h或大于4 h者、術(shù)中失血量大于800 mL或圍手術(shù)期有輸血者退出本研究。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有病人術(shù)前24 h和術(shù)后24 h的MMSE評分。記錄所有病人入手術(shù)室后（T0）、誘導(dǎo)前即刻（T1）、插管后1 min（T2）、手術(shù)開始時（T3）、打開硬腦膜時（T4）、術(shù)畢即刻（T5）、術(shù)后10 min（T6）的MAP及心率。分別于T0、T3、T4、T5、術(shù)后18 h（T7）采集靜脈血5 mL，注入真空分離膠管中，于室溫下靜置1 h后，以3 000 r/min離心10 min，取上清液約1 mL放入EP管中，置于-80 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法（試劑盒購自優(yōu)爾生公司）測定血清中BDNF的含量。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料結(jié)果以[AKx-D]±s的形式表示，兩組病人的一般資料和MMSE評分比較采用t檢驗，心率、平均動脈壓（MAP）以及血清BDNF含量的比較采用重復(fù)測量方差分析和Bonferroni檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

D組1例病人因術(shù)后病理結(jié)果與術(shù)前診斷不一致退出本次試驗，C組1例病人因血液樣本發(fā)生溶血退出本次試驗。D組1例病人術(shù)中因心率低于50 min-1，靜脈給予阿托品0.3 mg后心率逐漸恢復(fù)正常。兩組病人均未發(fā)生不可控制的高血壓、低血壓或嚴(yán)重的心律失常。

2.1 兩組一般資料比較

兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組MMSE評分比較

C組病人術(shù)后MMSE評分顯著低于術(shù)前（t=2.33，P<0.05），而D組病人術(shù)前、術(shù)后MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組病人術(shù)后MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組圍手術(shù)期血流動力學(xué)參數(shù)變化

兩組間心率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=8.89，P<0.01），組內(nèi)不同時間心率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.70，P<0.01），時間與組間存在交互效應(yīng)（F=6.65，P<0.01）。D組病人T1～T6時的心率均顯著低于T0時（F=5.93，P<0.01），C組病人T2時的心率則顯著高于T0時（F=52.30，P<0.01）。D組圍手術(shù)期心率的變化更平穩(wěn)，且在T2和T3時均明顯低于C組（t=2.60、7.05，P<0.05）。兩組間MAP比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=9.60，P<0.01），組內(nèi)不同時間MAP比較差異具有顯著意義（F=23.71，P<0.01），時間與組間存在交互效應(yīng)（F=3.66，P<0.05）。C組病人T2時的MAP明顯高于T0時，而T4～T6時的MAP則顯著低于T0時（F=16.63，P<0.01）;D組病人T3～T6時的MAP顯著低于T0時（F=7.72，P<0.01）。在T0時兩組病人的MAP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在T2時D組明顯低于C組（t=4.26，P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不同時間血清BDNF含量的比較

兩組間血清BDNF含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.41，P>0.05），不同時間血清BDNF含量比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=18.73，P<0.01），時間與組間存在交互效應(yīng)（F=4.89，P<0.01）。C組病人T3～T7時的血清BDNF含量顯著低于T0時（F=5.94，P<0.01）;D組病人在T4、T5時的血清BDNF含量顯著低于T0時（F=3.83，P<0.05）。兩組血清BDNF含量均在T5時最低。在T3、T5時D組血清BDNF含量均高于C組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.22、2.34，P<0.05）。見表4。

3 討論

BDNF是一種在腦內(nèi)合成、主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促生長神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，與神經(jīng)元的生長和發(fā)育有關(guān)[9]。血液中的BDNF可通過轉(zhuǎn)運系統(tǒng)穿過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，腦組織中的BDNF也可以通過腦脊液非特異性重吸收釋放入血，血液中BDNF的含量與腦組織中的含量是密切相關(guān)的[10]。既往研究表明，右美托咪定通過增加體內(nèi)和體外BDNF的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用[11-12]，右美托咪定可以增加非顱腦手術(shù)病人血漿中BDNF的含量[13]。然而，右美托咪定對顱腦手術(shù)病人BDNF的影響卻鮮有報道。早期的動物實驗發(fā)現(xiàn)，麻醉藥可以抑制皮質(zhì)神經(jīng)元釋放BDNF[14]。一項臨床前期研究也表明，部分麻醉藥具有潛在的神經(jīng)毒性作用[15]。本文的研究結(jié)果顯示，C組病人麻醉誘導(dǎo)后20 min時的血清BDNF含量顯著降低，與有關(guān)研究結(jié)果相一致[15-16]。雖然引起B(yǎng)DNF變化的具體原因和機制不詳，但D組BDNF的含量變化表明，誘導(dǎo)前靜脈輸注右美托咪定可以減小血清BNDF的波動，從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用。右美托咪定可以增加腦脊液的生成或重吸收，促進(jìn)腦組織中的BNDF釋放入血，抑制血液中的BDNF透過血-腦脊液屏障回流入腦組織。由于BNDF主要由腦組織生成，并且主要存在于腦組織中，故我們推測，腦膜瘤切除術(shù)中的手術(shù)操作可能影響血清BDNF含量。本研究結(jié)果顯示，術(shù)畢時血清中的BDNF含量兩組均降至最低。這種變化可能是由于手術(shù)操作對腦組織的損傷造成的，也可能是由于麻醉藥物連續(xù)使用引起的，具體原因仍需進(jìn)一步研究。術(shù)后18 h兩組血清BDNF含量均較術(shù)畢時有所上升，這可能與腦組織的修復(fù)或麻醉藥物的代謝有關(guān)?？傮w上，D組血清BDNF含量在T3、T5時顯著高于C組，提示腦膜瘤切除術(shù)病人在麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注1 μg/kg的右美托咪定可以增加BNDF 含量從而起到腦保護(hù)作用。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是一種由手術(shù)、麻醉或者創(chuàng)傷引起的并發(fā)癥[17]。MMSE評分簡便易操作，在臨床上常被用于認(rèn)知功能障礙的輔助診斷[18]。本研究結(jié)果顯示，C組病人術(shù)后24 h的MMSE評分較術(shù)前明顯下降，而D組病人術(shù)前術(shù)后的MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明術(shù)前應(yīng)用右美托咪定可以降低腦膜瘤病人圍手術(shù)期MMSE評分變化，從而減少POCD的發(fā)生，有利于病人的預(yù)后。KORLEY等[19]研究表明，血清BDNF含量可作為腦損傷診斷和預(yù)后判斷的參考指標(biāo)。由于本文兩組病人的圍手術(shù)期MMSE評分變化趨勢與血清BDNF含量變化趨勢相似，因此我們推測，腦膜瘤切除術(shù)病人術(shù)后MMSE評分可能與血清BDNF含量相關(guān)，但是兩者之間的具體關(guān)系以及兩者是否可作為腦損傷診斷和預(yù)后判斷的參考指標(biāo)仍需進(jìn)一步研究證明。

有研究表明，神經(jīng)外科手術(shù)病人在麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注負(fù)荷劑量的右美托咪定，頭架放置的過程中血流動力學(xué)會更加平穩(wěn)[20]。行幕上腫瘤切除的病人術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定有利于維持血流動力學(xué)穩(wěn)定[21]。本研究結(jié)果顯示，C組病人在插管后1 min心率和MAP均顯著升高，而D組病人未見明顯變化;D組病人術(shù)中的心率和MAP均低于麻醉誘導(dǎo)前的基礎(chǔ)值，且低于同時間的C組病人。表明右美托咪定可以減輕插管時的血流動力學(xué)參數(shù)波動，降低腦膜瘤切除術(shù)病人術(shù)中的心率和血壓。TANSKANEN等[22]研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)亟档托穆屎蚆AP可以降低手術(shù)病人的顱內(nèi)壓從而改善預(yù)后。本文D組病人圍手術(shù)期相對平穩(wěn)的血流動力學(xué)變化可能也是其術(shù)后MMSE評分較高的原因之一。

綜上所述，術(shù)前靜脈輸注負(fù)荷劑量右美托咪定可以增加腦膜瘤切除術(shù)病人圍手術(shù)期血清中BDNF含量和術(shù)后24 h的MMSE評分，有利于維持病人圍手術(shù)期的血流動力學(xué)參數(shù)平穩(wěn)，對行腦膜瘤切除術(shù)的病人是有利的，但其具體作用機制以及對遠(yuǎn)期腦功能的影響還需進(jìn)一步研究。

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（本文編輯 馬偉平）