苗藥良姜胃瘍膠囊對胃潰瘍模型大鼠的預(yù)防作用及機(jī)制研究

鄧連力 張金娟 梁冰 熊英 廖尚高 王海波 何迅

摘 要 目的：研究苗藥良姜胃瘍膠囊對胃潰瘍大鼠模型的預(yù)防作用及機(jī)制。方法：將大鼠隨機(jī)分為正常組（生理鹽水）、模型組（生理鹽水）、陽性對照組（奧美拉唑，0.02 g/kg）和良姜胃瘍膠囊低、中、高劑量組（0.3、0.6、1.2 g/kg），每組12只。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥1周。末次給藥1 h后，除正常組外，其余各組大鼠均灌胃無水乙醇復(fù)制胃潰瘍模型。造模1 h后，測定各組大鼠胃液量、胃液pH、胃蛋白酶活力、胃潰瘍面積及胃潰瘍抑制率；蘇木精-伊紅（HE）染色后顯微鏡下觀察各組大鼠胃黏膜組織病理學(xué)變化，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測各組大鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）水平；Western blot 法檢測各組大鼠胃組織中核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）通路相關(guān)蛋白[磷酸化核因子κB亞基65（p-NF-κB p65）、磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）]的水平。結(jié)果：與正常組比較，模型組大鼠胃液量、胃蛋白酶活力、胃潰瘍面積和血清中TNF-α、IL-6水平及胃組織中p-NF-κB p65、p- IκBα水平均顯著增加/升高（P<0.05），胃液pH顯著降低（P<0.01）；胃組織黏膜充血紅腫、黏膜上皮細(xì)胞缺損明顯、腺體結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整。與模型組比較，陽性對照組和良姜胃瘍膠囊中、高劑量組大鼠胃液量、胃蛋白酶活力、胃潰瘍面積和TNF-α、IL-6水平均顯著減少/降低（P<0.05或P<0.01），胃液pH顯著升高（P<0.05）；胃組織黏膜正常、腺體破壞減輕、細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本完整；良姜胃瘍膠囊高劑量組大鼠胃組織中p-NF-κB p65、p-IκBα水平顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：良姜胃瘍膠囊可通過升高胃液pH，抑制胃蛋白活力，減少炎癥因子TNF-α、IL-6的釋放，抑制NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮其對胃潰瘍的預(yù)防作用。

關(guān)鍵詞 苗藥；良姜胃瘍膠囊；胃潰瘍；胃蛋白酶活力；核轉(zhuǎn)錄因子κB通路；大鼠

Study on Provention Effect and Mechanism of Miao Medicine Liangjiang Weiyang Capsule on Gastric Ulcer Model Rats

DENG Lianli1，ZHANG Jinjuan2，LIANG Bing2，XIONG Ying2，LIAO Shanggao1，3，WANG Haibo4，HE Xun3，5 （1.School of Pharmacy， Guizhou Medical University， Guiyang 550025， China；2.School of Basic Medicine， Guizhou Medical University， Guiyang 550025， China；3.Guizhou Provincial Key Laboratory of Pharmaccutics， Guiyang 550004， China；4.Sunflower Pharmaceutical Group （Guizhou） Hongqi Co.， Ltd.， Guizhou Liupanshui 553400， China；5.School of Medicine and Health Management， Guizhou Medical University， Guiyang 550025， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the protective effect and mechanism of Miao medicine Liangjiang weiyang capsule on gastric ulcer model rats. METHODS： Rats were randomly divided into normal group （normal saline）， model group （normal saline）， positive control group （omeprazole， 0.02 g/kg） and Liangjiang weiyang capsule low-dose， medium-dose and high-dose groups （0.3， 0.6， 1.2 g/kg）， with 12 rats in each group. All rats were intragastrically administered once a day for consecutive one week. 1 h after last administration， all rats except those in normal group were given the absolute ethanol to induce gastric ulcer model. 1 h after modeling， gastric juice volume， gastric juice pH， pepsin activity， gastric ulcer area and inhibitory rate of gastric ulcer were recorded in each group. Histopathological changes of gastric mucosa in rats of each group were observed by HE staining. The serum levels of TNF-α and IL-6 were determined by ELISA. The expression of nuclear factor-κB pathway related protein （p-NF-κB p65， p-IκBα） in gastric tissue of rats were determined by Western blot. RESULTS： Compared with normal group， gastric juice volume， pepsin activity， gastric ulcer area， TNF-α and IL-6 levels in serum， p-NF-κB p65 and p-IκBα levels in the gastric tissue were significantly increased/rised （P<0.05）， while gastric juice pH was significantly decreased （P<0.01）； there were gastric mucosal hyperemia and redness， obvious defect of mucosal epithelial cells， destruction of gland structure and incomplete cell structure. Compared with model group， gastric juice volume， pepsin activity， gastric ulcer area and the levels of TNF-α and IL-6 were reduced/decreased significantly in positive control group， Liangjiang weiyang capsule medium-dose and high-dose groups （P<0.05 or P<0.01）， while pH value of gastric juice was increased significantly （P<0.05）； gastric mucosa was normal， gland destruction was alleviated and cell structure was intact. The levels of p-NF-κB p65 and p-IκBα in gastric tissue were significantly decreased in Liangjiang weiyang capsule high-dose groups （P<0.05）. CONCLUSIONS： Liangjiang weiyang capsule play a role to protect gastric ulcer by increasing gastric juice pH， inhibiting pepsin activity， reducing the release of inflammatory factors as TNF-α， IL-6 and inhibiting the expression of NF-κB pathway related protein.

KEYWORDS Miao medicine； Liangjiang weiyang capsule； Gastric ulcer； Pepsin activity； NF-κB； Rats

胃潰瘍（Gastric ulcer，GU）是以長期反復(fù)發(fā)作的周期性、節(jié)律性的上腹疼痛為主要臨床表現(xiàn)的消化系統(tǒng)常見病[1]，相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，全世界胃潰瘍的年發(fā)病率超過2.5%[2]，炎癥糜爛、淺表性潰瘍及胃腸道出血是胃潰瘍的主要表現(xiàn)，胃黏膜損害和過度的炎癥反應(yīng)[如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎癥因子的過度表達(dá)]被認(rèn)為是導(dǎo)致胃潰瘍的直接原因，而核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）及其抑制蛋白α（IκBα）的異常表達(dá)是引起過度炎癥反應(yīng)的重要因素[3]。

良姜胃瘍膠囊系由苗藥鐵筷子、吳茱萸、地烏泡等組成的復(fù)方制劑[4]，具有溫胃散寒、理氣止痛等功效，臨床上用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的治療，并具有良好的治療效果，但其作用機(jī)制尚不清楚。因此，本研究擬通過檢測良姜胃瘍膠囊對無水乙醇所致胃潰瘍模型大鼠血清中炎癥因子的表達(dá)及胃黏膜組織中NF-κB亞基65（NF-κB p65）及IκBα的磷酸化情況，探討該藥對胃潰瘍的預(yù)防作用機(jī)制，為其臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

PHS-25數(shù)顯臺(tái)式pH計(jì)（上海越平科學(xué)儀器有限公司）；BI-2000醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；XS205萬分之一電子天平（瑞士梅特勒-托利多科學(xué)儀器公司）；RP6002K電子天平（上海寺岡電子有限公司）； 5810 R高速冷凍離心機(jī)（美國Eppendorf公司）；ELx800-MV酶標(biāo)儀（美國Bio-Tek公司）；DYY-7C電泳儀（北京市六一儀器廠）；IX71光學(xué)顯微鏡（日本Olympus 公司）；XRS+化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)（美國伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司）。

1.2 藥品與試劑

良姜胃瘍膠囊[葵花藥業(yè)集團(tuán)（貴州）宏奇有限公司，批號(hào)：20180501，規(guī)格：0.5 g/粒]；奧美拉唑腸溶膠囊（成都天臺(tái)山制藥有限公司，批號(hào)：171013，規(guī)格：20 mg/粒）；無水乙醇（天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司，批號(hào)：20161202）；胃蛋白酶試劑盒（批號(hào)：20180523）、TNF-α試劑盒（批號(hào)：20180524）、IL-6試劑盒（批號(hào)：20180524）均購自南京建成生物工程研究所；NF-κB p65兔多克隆抗體（批號(hào)：8242-S）、磷酸化NF-κB p65（p-NF- κB p65）兔多克隆抗體（批號(hào)：3033-T）、IκBα兔多克隆抗體（批號(hào)：4814-T）、磷酸化IκBα（p-IκBα）兔多克隆抗體（批號(hào)：2859-T）均購自美國Cell Signaling 公司；辣根酶（HRP）標(biāo)記的山羊抗兔免疫球蛋白G（HRP-IgG）抗體（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：129736）；兔β-肌動(dòng)蛋白（β-actin）抗體（北京博奧森生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：AG07197903）。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠，♀♂各半，體質(zhì)量180～220 g，購自長沙市天勤生物技術(shù)有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（湘）2014-0011。本實(shí)驗(yàn)過程中對大鼠的處理已通過貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院動(dòng)物倫理委員會(huì)同意。

2 方法

2.1 分組、給藥與造模

取大鼠72只，隨機(jī)分為正常組、模型組、陽性對照組和良姜胃瘍膠囊低、中、高劑量組，每組12只，♀♂各半。陽性對照組大鼠灌胃奧美拉唑（0.02 g/kg，根據(jù)人臨床用藥劑量換算，用時(shí)生理鹽水溶解），良姜胃瘍膠囊低、中、高劑量組大鼠分別灌胃良姜胃瘍膠囊0.3、0.6、1.2 g/kg（根據(jù)人臨床用藥劑量換算，分別相當(dāng)于人臨床用藥劑量的0.5、1、2倍，用時(shí)生理鹽水溶解），正常組和模型組大鼠灌胃等量生理鹽水，各組大鼠每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥1周。除正常組（等量生理鹽水）外，各組大鼠于末次給藥1 h后，灌胃無水乙醇（5 mL/kg），復(fù)制胃潰瘍模型[5-6]。

2.2 大鼠胃液量、胃液pH、胃蛋白酶活力的檢測

造模1 h后，各組取8只大鼠麻醉，腹主動(dòng)脈取血適量，作為血漿樣品。然后自胸骨劍突下沿腹中線開腹，暴露胃，摘取全胃，小心擠出胃內(nèi)容物置于離心管中， 3 000 r/min離心（離心半徑為7 cm，下同）5 min，分離上清液（即為胃液），以量筒準(zhǔn)確測量胃液量；然后采用pH計(jì)測定各組大鼠胃液pH，按胃蛋白酶活力檢測試劑盒說明書操作，測定各組大鼠胃液中胃蛋白酶的活力。

2.3 大鼠胃潰瘍面積及胃潰瘍抑制率的測定

胃液取完后，切下全胃，先注入冰生理鹽水將胃清洗干凈，胃內(nèi)注入1%甲醛溶液，并將胃浸入1%的甲醛溶液中固定48 h，固定完成后，沿胃大彎剪開胃組織，展開，測量胃潰瘍區(qū)域的面積，參照文獻(xiàn)方法[6]計(jì)算胃潰瘍抑制率[胃潰瘍抑制率=（模型組大鼠胃潰瘍面積-給藥組大鼠胃潰瘍面積）/模型組大鼠胃潰瘍面積×100%]。

2.4 大鼠胃黏膜組織病理學(xué)觀察

各組大鼠胃組織胃潰瘍面積測定結(jié)束后，胃組織重新置于4%多聚甲醛繼續(xù)固定24 h，按常規(guī)步驟制備石蠟包埋切片，二甲苯脫蠟，乙醇梯度脫水后，蘇木精-伊紅（HE）染色，再常規(guī)脫水、透明、樹脂封片，于顯微鏡下觀察各組大鼠胃組織病理學(xué)變化。

2.5 血清中TNF-α、IL-6水平測定

取“2.2”項(xiàng)下血漿樣品，4 ℃條件下，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用TNF-α、IL-6試劑盒分別測定血清中TNF-α、IL-6水平，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書方法進(jìn)行。

2.6 NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平檢測

造模1 h后，各組另取4只大鼠麻醉，取胃組織沿胃大彎剪開，生理鹽水洗凈，濾紙吸干，每組稱取胃組織300 mg，用眼科剪于冰浴上剪碎，加入8倍量的RIPA裂解液，裂解30 min，收集于1.5 mL的離心管中，4 ℃條件下，12 000 r/min離心（離心半徑為7 cm）10 min，收集上清液，即得總蛋白提取液。采用二喹啉甲酸（BCA）法對總蛋白提取液進(jìn)行蛋白濃度測定，經(jīng)蛋白上樣緩沖液稀釋后，100 ℃沸水變性，備用。每組取蛋白樣品20 μg進(jìn)行聚丙烯酰氨凝膠電泳，電泳結(jié)束后轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上，以5%脫脂奶粉置于搖床上封閉1 h，加入相應(yīng)一抗[p-NF-κB p65（1 ∶ 1 000）、NF-κB p65（1 ∶ 1 000）、p-IκBα（1 ∶ 1 000）、IκBα（1 ∶ 1 000）、β-actin（1 ∶ 5 000）]，4 ℃孵育過夜，次日用TBST洗膜3次，每次5 min；加入二抗[HRP-IgG（1 ∶ 5 000）]，室溫孵育1 h，然后TBST洗膜3次，每次5 min，然后進(jìn)行顯影處理，采用Image Lab 3.0軟件分析目標(biāo)條帶和內(nèi)參條帶的灰度值，以目標(biāo)蛋白與β-actin灰度值的比值表示該蛋白的相對表達(dá)水平。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用單因素方差分析。方差齊時(shí)，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)，采用Dunnett’s t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠胃液量、胃液pH、胃蛋白酶活力測定結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠胃液量、胃蛋白酶活力均顯著增加（P<0.01），胃液pH顯著降低（P<0.01）；與模型組比較，陽性對照組和良姜胃瘍膠囊中、高劑量組大鼠胃液量、胃蛋白酶活力均顯著減少/降低（P<0.05或P<0.01），胃液pH顯著增加（P<0.05）。各組大鼠胃液量、胃液pH、胃蛋白酶活力測定結(jié)果見表1。

3.2 各組大鼠胃潰瘍面積及潰瘍抑制率測定結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠胃潰瘍面積顯著增加（P<0.01）。與模型組比較，陽性對照組和良姜胃瘍膠囊各劑量組大鼠胃潰瘍面積顯著減少（P<0.05或P<0.01），且良姜胃瘍膠囊的作用呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系，各組大鼠胃潰瘍面積及潰瘍抑制率測定結(jié)果見表2。

3.3 各組大鼠胃黏膜組織病理學(xué)觀察結(jié)果

正常組大鼠胃黏膜腺體排列整齊，黏膜、黏膜下層結(jié)構(gòu)完整，無損傷。與正常組比較，模型組大鼠胃組織黏膜充血紅腫、黏膜上皮細(xì)胞缺損明顯、腺體結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整。與模型組比較，陽性對照組和良姜胃瘍膠囊中、高劑量組大鼠胃組織黏膜正常、腺體破壞減輕、細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本完整。各組大鼠胃黏膜組織病理學(xué)觀察結(jié)果見圖1。

3.4 各組大鼠血清中TNF-α、IL-6水平測定結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠血清中TNF-α、IL-6水平顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，陽性對照組和良姜胃瘍膠囊中、高劑量組大鼠血清中TNF-α、IL-6水平顯著降低（P<0.05或P<0.01）。各組大鼠血清中TNF-α、IL-6水平測定結(jié)果見表3。

3.5 NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平檢測結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠胃組織p-NF-κB p65、 p-IκBα蛋白表達(dá)水平顯著升高（P<0.05），NF-κB p65、 IκBα蛋白表達(dá)水平顯著降低（P<0.05）。與模型組比較，良姜胃瘍膠囊高劑量組p-NF-κB p65、p-IκBα蛋白表達(dá)水平顯著降低（P<0.05），良姜胃瘍膠囊中、高劑量組NF-κB p65、IκBα蛋白表達(dá)水平顯著升高（P<0.05）。各組大鼠胃組織中p-NF-κB p65、NF-κB p65、p-IκBα、IκBα蛋白表達(dá)電泳圖見圖2，測定結(jié)果見表4。

4 討論

胃潰瘍是臨床常見的消化道疾病，是指胃黏膜在接觸某些有害物質(zhì)引起的胃黏膜炎癥、糜爛和出血的統(tǒng)稱[7]。相關(guān)研究表明，胃酸、胃蛋白酶等攻擊因子是導(dǎo)致胃潰瘍的直接原因。因此，保護(hù)胃黏膜、減少胃液分泌量、降低胃液酸度、維持胃黏膜屏障作用，是防治胃潰瘍的有效措施[8]。奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑，能夠抑制H+-K+-ATP酶活性、抑制胃酸分泌，同時(shí)能夠降低胃蛋白酶活性、促進(jìn)胃黏膜修復(fù)[9]，故本研究以其為陽性對照藥（由于其不作用于NF-κB通路，故作用機(jī)制研究不以其為陽性對照）。筆者通過對大鼠胃液量、胃液pH、胃蛋白酶活力、胃潰瘍面積的測定，發(fā)現(xiàn)良姜胃瘍膠囊中、高劑量均能有效地減少胃液分泌、升高胃液pH、降低胃蛋白酶活力、減少胃潰瘍面積，從而降低其對胃黏膜的損害。

炎癥因子的異常表達(dá)貫穿在胃潰瘍的發(fā)生發(fā)展過程中[10]，其表達(dá)水平的變化可反映胃潰瘍發(fā)展的嚴(yán)重程度[11]。其中，TNF-α是侵襲性炎癥因子之一，在機(jī)體中主要介導(dǎo)抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)參與炎癥演變和疾病的發(fā)生發(fā)展過程；IL-6可導(dǎo)致黏膜血管出血和損傷，與胃潰瘍的發(fā)展也有關(guān)系[11]。本研究結(jié)果顯示，良姜胃瘍膠囊能夠顯著降低胃潰瘍模型大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎癥因子水平，從而減輕炎癥因子對胃黏膜的損傷。

NF-κB信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生，與胃黏膜損傷的發(fā)生過程有關(guān)[12]。NF-κB家族由p65和p50亞基組成，存在于細(xì)胞質(zhì)中，NF-κB的p65亞基與IκBα結(jié)合，覆蓋p50的核定位信號(hào)，不能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能[13]。在外界刺激時(shí)，上游級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)IκBα磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)p65亞基磷酸化，釋放p50核定位信號(hào)，p50進(jìn)入核內(nèi)激活炎癥基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，良姜胃瘍膠囊能下調(diào)胃黏膜組織中NF-κB p65、IκBα磷酸化表達(dá)，抑制NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。

綜上所述，良姜胃瘍膠囊可減少胃液分泌量、升高胃液pH、抑制胃蛋白酶活力，其抗胃潰瘍的作用機(jī)制可能與減少炎癥因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生以及抑制NF-κB通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。

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（收稿日期：2018-10-24 修回日期：2019-01-08）

（編輯：唐曉蓮）