謝晶日運(yùn)用中藥治療單純性甲胎蛋白升高經(jīng)驗(yàn)探析

孫志文劉瀟謝晶日（指導(dǎo)）

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 哈爾濱 150040 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是一種糖蛋白，廣泛存在于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖及泌尿系統(tǒng)等。生理狀態(tài)下，胚胎在母體子宮內(nèi)發(fā)育的第6周左右可以檢測出，第13周左右達(dá)到高峰，第16周開始逐漸下降，成人期以極低水平（＜10ng·mL-1）持續(xù)存在于血液中。當(dāng)肝細(xì)胞或生殖腺胚胎組織細(xì)胞發(fā)生惡性病變時(shí)，AFP基因?qū)⒈恢匦录せ畈㈤_始大量合成，致使血清AFP含量顯著升高。因此，血清中AFP含量的變化，在一定程度上提示了多種病灶惡性轉(zhuǎn)變的趨勢，尤其是原發(fā)性肝癌[1]，應(yīng)予以足夠的重視。吾師謝晶日教授，二級教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，全國第五、六批老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)教師，從事消化系統(tǒng)疾病研究近40年，善于詳辨病證，結(jié)合現(xiàn)代理、化、影像學(xué)手段，縝密篩查惡性腫瘤病灶，對于排除惡性病變而單純甲胎蛋白數(shù)值升高的患者，中藥治療效果顯著，現(xiàn)介紹如下。

1 病因病機(jī)

1956年，Bergstrand等[2]首次在胎兒血清中發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP），作為血清中的一種糖蛋白，在肝細(xì)胞癌和胚胎細(xì)胞腫瘤的篩查和診斷中臨床意義重大，尤其對原發(fā)性肝癌，其敏感性和特異性尤為突出。人們公認(rèn)的當(dāng)血清AFP≥400ng·mL-1超過1個(gè)月或AFP≥200ng·mL-1持續(xù)2個(gè)月，排除其他因素并結(jié)合影像學(xué)檢查，高度提示為肝細(xì)胞癌[1]。此外，有研究報(bào)道[3]部分肝炎或者肝硬化的患者也可出現(xiàn)輕度的AFP升高，但其升高特點(diǎn)常呈現(xiàn)一過性或反復(fù)波動(dòng)性且血清含量一般不超過200ng·mL-1，隨著受損肝細(xì)胞的修復(fù)，AFP逐漸恢復(fù)正常水平。由于AFP在轉(zhuǎn)錄水平上受到多種因素的控制，約三分之一的肝癌患者直至病故其AFP仍呈現(xiàn)陰性，同時(shí)血清AFP陽性又可見于其他多種惡性腫瘤。鄭鳳英[4]指出AFP聯(lián)合糖類抗原199和癌胚抗原可用于卵巢癌的診斷；胡亦欽[5]認(rèn)為AFP在胃癌中可呈現(xiàn)低水平的陽性表達(dá)，而這類胃癌極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移或全腹腔轉(zhuǎn)移；1985年Lshikura[6]等首次提出“胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach,HAS）”，其組織學(xué)表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)均與原發(fā)性肝癌的表現(xiàn)類似且血清AFP呈現(xiàn)陽性，此報(bào)道陸續(xù)被學(xué)者們[7-9]所證實(shí)。甲胎蛋白作為一種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，常用于警示多種惡性腫瘤病灶，其數(shù)值突然顯著升高足以讓人談虎色變。

謝晶日教授在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過多年臨證研究，系統(tǒng)分析此類患者的病因病機(jī)，提出其致病的三個(gè)方面：即虛、瘀、毒?！疤摗敝钙⑻摚ㄆ馓?、脾陽虛、胃陰虛三個(gè)方面；“瘀”責(zé)之于肝，包括氣郁和血瘀；肝郁脾虛之病理產(chǎn)物交織日久則產(chǎn)生“毒”，即濕毒、熱毒、痰毒。本病屬虛實(shí)夾雜之證，病機(jī)可概括為“因病致虛，因虛得實(shí)，復(fù)又因?qū)嵵虏　?。此類患者大多患有肝膽系統(tǒng)疾病史且平時(shí)性情急躁易怒，肝失調(diào)達(dá)日久則犯克脾土，脾胃受擾，水谷化生無權(quán)，一則氣血精微匱瘠，無以榮養(yǎng)五臟，人體正氣無力抗邪；二則脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，加之肝郁日久，郁火化熱，熱灼津液內(nèi)生痰結(jié)，從化為毒，膠結(jié)難愈，虛、瘀、毒搏結(jié)肆虐，發(fā)為本病。其病變臟腑主要責(zé)之于肝、脾。

2 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

2.1 虛則脾土瘠薄 《脾胃論·脾胃虛實(shí)傳變論》曰：“元?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)?。若胃氣之本弱，飲食自倍，則腸胃之氣即傷，而元?dú)庖嗖荒艹洌T病之所由生也?！盵10]脾作為后天之本，位于中焦斡旋之地，承載著人體的運(yùn)化、升清、統(tǒng)血及輸布水谷精微的職責(zé)，亦被稱作“氣血生化之源”，各臟腑之協(xié)諧均賴于脾胃之健運(yùn)。當(dāng)脾胃衰憊受損，無力腐熟水谷，機(jī)體五臟之氣血精微無源供給，影響正常的生理功能，日久抗邪無力，邪寇叢生。AFP升高伴有脾氣虛的患者可見消瘦乏力，食少納呆，脘腹脹滿等，謝師常用焦白術(shù)、炙黃芪、黨參等扶脾益氣；AFP升高伴有脾陽虛的患者可見畏寒肢冷，少氣懶言，脘腹脹痛，喜溫喜按，便質(zhì)溏薄，常用小茴香、炮姜、烏藥等溫中行氣；AFP升高伴有胃陰虛的患者可見脘腹脹滿，饑不欲食，口干等，常用花粉、石斛、北沙參等養(yǎng)陰潤燥。另外，謝師認(rèn)為脾為臟，胃為腑，應(yīng)遵循其生理特點(diǎn)，酌加消食導(dǎo)滯之品，如焦三仙、雞內(nèi)金等助脾健運(yùn)；酌加枳殼、大黃等助胃腸通暢腑氣。

2.2 瘀則肝絡(luò)壅滯 肝為將軍之官，其性動(dòng)而主疏泄，是五臟氣機(jī)調(diào)達(dá)之基礎(chǔ)?！额愖C治裁》云：“木性升散，不受遏制，郁則經(jīng)氣逆……”[11]《讀醫(yī)隨筆》提出：“凡病之氣結(jié)、血瘀、痰飲、胕腫……皆肝氣不能舒暢所致也。”[12]中醫(yī)認(rèn)為氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣滯則血瘀。故肝失調(diào)達(dá)，氣機(jī)郁滯，可致肝絡(luò)瘀塞，人體之氣血經(jīng)脈亦受牽連。再者《素問·寶命全形論》有云：“土得木而達(dá)。”《血證論》亦云：“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化?！盵13]當(dāng)AFP升高伴有肝氣郁滯時(shí)，木郁土壅，脾失健運(yùn)，亦可加重脾土瘠??；五臟失養(yǎng)，復(fù)又氣血甚虛，脈絡(luò)不通。故此類患者臨床可見：兩脅脹滿不舒，或見走竄痛，或見固定位置刺痛，每遇情志不舒時(shí)加重，舌質(zhì)紫暗或紫斑，脈弦澀。調(diào)暢肝氣謝師常使用對藥，如香櫞和香附、佛手和紫蘇梗，相須為用，療效顯著。血瘀較重時(shí)，謝師善用水蛭、土鱉蟲等蟲類藥祛瘀生新；較輕時(shí)，常用川芎、三七等補(bǔ)血活血。

2.3 毒則邪肆內(nèi)擾 毒邪可分為外來毒邪和內(nèi)生毒邪兩方面，其酷裂性、頑固性和危害性極強(qiáng)，中醫(yī)學(xué)中邪之甚者稱之為毒邪。中醫(yī)認(rèn)為氣有余便是火，當(dāng)肝郁日久，郁亦可化熱，日久釀為熱毒；脾虛無力運(yùn)化水液，津水停滯，聚腐穢濁，釀為濕毒；濕熱互結(jié)，煎灼煉痰，膠結(jié)內(nèi)擾，釀為痰毒；或當(dāng)外邪內(nèi)侵，內(nèi)外合毒，毒邪肆瘧，發(fā)為本病。對于肝病患者，此種情況大多伴有肝炎病毒的升高，謝師常用板藍(lán)根、連翹等清熱解毒之品對抗病毒。對于排外惡性病變而單純甲胎蛋白數(shù)值升高的患者，根據(jù)舌苔脈象，四診合參辨證歸為此病機(jī)者，謝師常用薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草、蒲公英等清熱燥濕，化瘀解毒。當(dāng)熱毒尤甚時(shí)，患者可見煩渴、燥熱、舌苔黃膩，脈象滑數(shù)等，重用龍膽草、梔子、夏枯草以助清熱之功；濕毒尤甚時(shí)，可見身體困倦沉重，帶下臭穢等，重用澤瀉、豬苓、茯苓等燥濕健脾；痰毒壅盛時(shí)，可見語無倫次、嗜睡等，重用石菖蒲，遠(yuǎn)志以豁痰開竅。當(dāng)熱、濕、痰膠結(jié)存在時(shí)，患者大多病情較重，預(yù)后較差。

3 驗(yàn)案舉隅

患者，男，52歲，2016年10月9日初診。主訴：右脅脹滿不舒伴乏力1月余?；颊咭蚯橹静凰斐霈F(xiàn)右脅肋部脹滿不舒，伴有疲勞乏力，時(shí)有胃脘部脹滿、納少、口苦。既往患有慢性乙型肝炎20余年，肝硬化2年。于2016年9月5日到哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢查，結(jié)果提示：肝功中ALT 558.1μ·L-1，AST 349.7μ·L-1；血常規(guī)中 PLT 43×109 L-1，HGB110g·L-1；腫瘤系列中 AFP 549.2ng·mL-1，CA19957.36μ·mL-1；DNA＜1.0E+3IU·mL-1；CT 示：肝硬化伴少量腹水，脾大，膽囊炎。遂立即住院治療，入院后對癥治療，并完善相關(guān)檢查，胃鏡結(jié)果示慢性淺表性胃炎，MRI示膽囊炎、肝硬化改變、脾大、腹水（少量）?；颊?周后復(fù)查肝功：ALT 45.7μ·L-1，AST 39.3μ·L-1；血常規(guī)：PLT 44×109·L-1，HGB 110g·L-1；腫瘤系列示：AFP 689.4ng·mL-1，CA199 46.73μ·mL-1。遵醫(yī)囑出院后繼續(xù)口服藥物。2016年9月23日再次于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)查：肝功恢復(fù)正常，AFP升高至816.3 ng·mL-1，CA19940.37μ·mL-1，CT 示肝硬化、脾大、膽囊炎。AFP持續(xù)升高，輾轉(zhuǎn)無策，后經(jīng)人介紹就診于謝晶日教授。就診時(shí)患者面色萎黃，自覺右脅脹滿不舒，脘腹脹滿，納呆，口干口苦，伴疲勞乏力，善太息，舌質(zhì)紫暗，體胖大，苔黃厚膩，脈沉弦兼滑。謝師診斷為脅痛-肝郁脾虛兼瘀毒證，治則以疏肝健脾、化瘀解毒為主。予以處方：柴胡15g，佛手10g，紫蘇梗10g，焦白術(shù)15g，茯苓15g，赤芍12g，梔子10g，白花蛇舌草20g，半枝蓮 20g，金錢草 15g，郁金 10g，黃芩 10g，山慈菇6g，重樓6g，炙鱉甲6g，三七3g。水煎服，14劑，日1劑，早晚分服。10月24日二診：服藥后右脅脹滿明顯減輕，口苦減輕，但腹脹、納呆癥狀改善不甚明顯。復(fù)查結(jié)果示：肝功正常；AFP 511ng·mL-1，CA19933.46μ·mL-1；血常規(guī)：PLT 63×109L-1，HGB 130 g·L-1。上方加焦三仙10g、陳皮10g，14劑，水煎服。11月8日三診：患者偶感乏力，余無明顯不適，舌質(zhì)暗紅，苔黃膩少許，脈沉弦。復(fù)查AFP 287 ng·mL-1，CA19925.42μ·mL-1。上方減黃芩、梔子、金錢草、郁金，加炙黃芪20g、黨參15g，14劑，水煎服。11月23日四診：病史同前，未感不適，復(fù)查AFP 107.3 ng·mL-1，CA19912.3μ·mL-1。AFP 明顯下降，上方去三七，再進(jìn)20劑，并囑其調(diào)情志，慎起居。12月15日五診：復(fù)查AFP 8.2 ng·mL-1，CA1993.8μ·mL-1。病情穩(wěn)定，繼服14劑以鞏固療程。后患者多次復(fù)查，隨訪至今，未曾復(fù)發(fā)，亦未向惡性轉(zhuǎn)化。

按：該患者疾病歸屬中醫(yī)“脅痛”范疇，其右脅脹滿不舒，伴見腹脹、乏力，不難辨證為肝郁脾虛證，再結(jié)合舌苔脈象，四診合參可知其瘀、毒并見?；颊呔驮\于謝師門診時(shí)肝功轉(zhuǎn)氨酶已恢復(fù)正常，既往患有慢性乙型肝炎、肝硬化，但其時(shí)趨于穩(wěn)定，患者突然出現(xiàn)甲胎蛋白數(shù)值持續(xù)攀升20天，更加焦慮、急躁。根據(jù)所提供的檢查，胃鏡及肝臟核磁并未提示惡性腫瘤病灶，結(jié)合各種實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，最終確立口服中藥治療。謝師依人定法，依法定方，確立治法為疏肝健脾、化瘀解毒。方中柴胡疏肝解郁，暢達(dá)氣機(jī)，白術(shù)益氣健脾，其中白術(shù)健脾燥濕利水，被譽(yù)為“補(bǔ)氣健脾第一要藥”[14]，炒焦更增其補(bǔ)益之功，二者共為君藥；臣以佛手、紫蘇梗疏肝理氣，茯苓健脾燥濕，以助君藥疏肝健脾；白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、重樓清熱解毒，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，三七化瘀止血，活血而不破氣，共奏化瘀解毒之效。黃芩、梔子清肝火而不傷正，赤芍清熱涼血、活血散瘀，金錢草、郁金入肝膽二經(jīng)，行氣、活血、解毒，共為佐藥。此外，柴胡還可引諸藥入肝經(jīng)，功兼佐使之用。進(jìn)服14劑可見AFP明顯下降，故其后效方加減，納呆尤甚加入焦三仙、陳皮以開胃，乏力尤甚加入炙黃芪、黨參益氣扶正。加減服至九周時(shí)化驗(yàn)AFP恢復(fù)正常，為鞏固療程再進(jìn)14劑，預(yù)后良好。

4 結(jié)語

甲胎蛋白作為消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物檢測指標(biāo)之一，廣泛應(yīng)用于臨床，對腫瘤的診斷、療效、監(jiān)測及預(yù)后判斷具有重要的意義，尤其對診斷肝細(xì)胞癌臨床價(jià)值突出。跟師學(xué)習(xí)過程中，筆者發(fā)現(xiàn)臨床上很多AFP升高的患者，并無明顯不適癥狀，此類患者多伴有慢性乙型病毒性肝炎且病情相對穩(wěn)定，僅在體檢中發(fā)現(xiàn)AFP升高，并經(jīng)過理、化、影像學(xué)檢查排除惡性腫瘤。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對此束手無策，中醫(yī)藥治療本病從整體出發(fā)，辨證施治，療效顯著。謝晶日教授認(rèn)為本病病變臟腑主要責(zé)之于肝、脾，病機(jī)可概括為“因病致虛，因虛得實(shí)，復(fù)又因?qū)嵵虏　?，病理性質(zhì)虛實(shí)相兼，虛為脾胃虛弱，實(shí)乃肝氣郁結(jié)，二者?？上嗷ビ绊?，脾虛則易為肝木所乘，肝旺則更易乘襲脾土，終成肝郁脾虛之證，導(dǎo)致虛、瘀、毒互結(jié)于體內(nèi)，發(fā)為本病。在治療上，謝師注重肝脾同治，并靈活運(yùn)用活血化瘀、清熱解毒、燥濕化痰之法，取得了較為滿意的療效。謝師對該病治療的獨(dú)到之處，值得總結(jié)以推廣。