兒童橫紋肌肉瘤術(shù)后輔助化療進(jìn)展

賀佳俊 董巋然

【摘 要】近年來(lái)，兒童腫瘤發(fā)病率逐年升高，橫紋肌肉瘤是繼Wilms瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤后第三個(gè)最常見(jiàn)的兒童顱外實(shí)體瘤，也是兒童最常見(jiàn)的軟組織肉瘤。三十多年來(lái)的多模式治療，采用外科手術(shù)、化療藥物、放療等多學(xué)科協(xié)助治療，使得橫紋肌肉瘤的治愈率有了顯著提高，5年總體生存率>70%。但是受腫瘤原發(fā)位置、大小、病理亞型等多種因素影響，這一研究仍處于瓶頸期。本文就橫紋肌肉瘤的基本情況、病理分型及危險(xiǎn)度分級(jí)、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案、分層治療理念、歐美國(guó)家化療實(shí)驗(yàn)新進(jìn)展、我國(guó)化療建議及靶向治療的探索等情況作一綜述，關(guān)于手術(shù)和放射治療的局部控制的詳細(xì)討論不在本綜述范圍。

【關(guān)鍵詞】青少年;橫紋肌肉瘤;危險(xiǎn)度分級(jí);分層治療;輔助化療;靶向治療

橫紋肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）占所有兒童癌癥病例的5%-8%[1]。它是繼Wilms腫瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤后第三個(gè)最常見(jiàn)的兒童顱外實(shí)體瘤。兒童橫紋肌肉瘤可見(jiàn)于任何存在骨骼肌的部位和沒(méi)有骨骼肌的部位（如膀胱和膽道），常轉(zhuǎn)移至肺部、骨髓及淋巴結(jié)。其中最好發(fā)的部位是頭頸部，約占40%，其次為泌尿生殖道約25%[5]，肢體約20%?！爸袊?guó)兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議（CCCG-RMS-2016）”指出我國(guó)發(fā)病率為泌尿生殖道來(lái)源最多[2]。受益于近30年的多模式治療，采用外科手術(shù)、化療藥物、放療等多學(xué)科協(xié)助治療，使得橫紋肌肉瘤的治愈率有了顯著提高，5年總體生存率>70%。但自20世紀(jì)90年代，橫紋肌肉瘤5年存活率一直停滯不前，預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)型橫紋肌肉瘤，其生存率仍低于30%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，大約1/3的橫紋肌肉瘤患者會(huì)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)兒童橫紋肌肉瘤術(shù)后輔助化療的研究仍任重道遠(yuǎn)。

1 橫紋肌肉瘤的病理分型及危險(xiǎn)度分級(jí)

兒童橫紋肌肉瘤主要有兩種基本形態(tài)：胚胎型和腺泡型[3]，約80%的兒童為胚胎型（embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS），預(yù)后較好;20-25%的兒童為腺泡型（alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS），近年研究得知其發(fā)病機(jī)制主要是FOXO1轉(zhuǎn)錄因子與PAX3或PAX7基因融合[4]，易位融合陽(yáng)性腫瘤占ARMS的80%，此型預(yù)后較差。

目前臨床上根據(jù)美國(guó)兒童橫紋肌肉瘤協(xié)作組（Intergroup RMS Study Group，IRSG）分期（部位、大小、淋巴結(jié)受累、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、臨床分組（術(shù)后腫瘤殘留的范圍）、病理分型（胚胎型或腺泡型），將RMS分為低危、中危及高危組（表1）[5]。

2 公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案

目前國(guó)際上規(guī)模最大的橫紋肌肉瘤研究學(xué)組分別是IRSG和歐洲兒童軟組織肉瘤研究組（European Pediatric soft tissue sarcomas study group，EpSSG），IRSG確立了VAC方案（長(zhǎng)春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺）為標(biāo)準(zhǔn)化療方案。到目前為止，還沒(méi)有一項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定比標(biāo)準(zhǔn)方案更有效的化療方案。早期歐洲研究學(xué)組采用的化療方案借鑒了美國(guó)IRSG經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為VAC是首選組合[6]。來(lái)自歐洲CWS-86試驗(yàn)組的研究表明，與環(huán)磷酰胺相比，異環(huán)磷酰胺藥物有效率更高[7]，因此IVA方案（異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、放線菌素D）在歐洲成為標(biāo)準(zhǔn)方案。盡管如此，同一方案，在給藥劑量、給藥路徑、給藥時(shí)間和給藥療程上不同，對(duì)疾病的預(yù)后有不同的影響。

3 分層治療理念

分層治療的理念已應(yīng)用在臨床。由IRSG危險(xiǎn)度分級(jí)可知，3期III組的腺泡型橫紋肌肉瘤患者歸為中危組，其5年無(wú)失敗生存率（failure-free survival ，F(xiàn)FS）僅為45%，因此，日本、歐洲等國(guó)建議按高危組來(lái)治療。另外，雖然年齡小于10歲的4期胚胎橫紋肌肉瘤患者被納入IRSG的中危組，但是最新的COG研究顯示[8]，不論年齡是否大于還是小于10歲，3年的FFS仍在50%到60%之間，因此治療上按照高危組更合適。IV期4組腺泡橫紋肌肉瘤患者3年的FFS非常差，這組患者需要完全不同于傳統(tǒng)治療的新治療策略。

此外，基因分層會(huì)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)RMS患者的臨床進(jìn)展、治療反應(yīng)和預(yù)后。美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組（Children oncology group， COG）研究表明，對(duì) PAX3/PAX7-FOXO1融合基因陽(yáng)性的低危型的患者，應(yīng)按照中危組治療;相反，融合基因陰性的患者應(yīng)相應(yīng)減輕治療程度。近期EpSSG研究進(jìn)一步指出， PAX3/7-FOXO1融合陽(yáng)性ARMS /N1患者應(yīng)按轉(zhuǎn)移性RMS患者同組治療，融合陰性ARMS/N1腫瘤患者將采用類(lèi)似于ERMS/N1疾病患者的治療策略。

4 美國(guó)IRSG化療試驗(yàn)進(jìn)展

1972年，美國(guó)IRSG研究RMS在21歲以下未接受治療的患者中的治療和生物學(xué)特性。共有4292名符合資格的患者完成了5項(xiàng)連續(xù)的臨床研究（IRS I-V）。

4.1療效無(wú)改善的方案

根據(jù)IRS-IV表明，接受VAI（長(zhǎng)春新堿、放線菌素D、異環(huán)磷酰胺）和VIE（長(zhǎng)春新堿、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷）方案的患兒與VAC標(biāo)準(zhǔn)方案化療的患兒的FFS，兩者沒(méi)有顯著差異[9]。在IRS-V（D）研究中指出，在化療前半周期中加入托泊替康，即VTC方案（長(zhǎng)春新堿，托泊替康，環(huán)磷酰胺）與全療程單獨(dú)VAC方案，在617例患者中，中位隨訪時(shí)間4.3年，4年FFS分別是73%和68%（P=0.3），結(jié)果顯示兩者療效沒(méi)有顯著差別。IRS-ARST中，單獨(dú)運(yùn)用VAC方案，與托泊替康/長(zhǎng)春新堿和VAC方案交替使用，結(jié)果顯示兩種方案4年FFS沒(méi)有顯著差別[10]。

4.2療效有改善的方案

一項(xiàng)III期研究顯示，比較標(biāo)準(zhǔn)VAC方案和在VAC方案后繼續(xù)用長(zhǎng)春新堿和伊立替康（VI），4年無(wú)事件生存率分別是65% 和68%，但長(zhǎng)春新堿與伊立替康聯(lián)合具有較高的活性，減輕了住院周期和血液毒性，降低了環(huán)磷酰胺帶來(lái)的不孕癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果已在2014年臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO的年會(huì)上匯報(bào)[11]。

來(lái)自日本的研究報(bào)道稱(chēng)[16]，一名3歲男孩患腹膜后巨大腫瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，組織切片提示帶有甲基化MGMT基因的ARMS患者，在經(jīng)過(guò)VAC方案三個(gè)周期后，腫瘤標(biāo)志物血清microRNA-206水平反而上升并保持在較高水平，改用長(zhǎng)春新堿、伊立替康和替莫唑胺（VIT）替代VAC方案后，miR-206水平顯著降低?；颊咄瓿闪?4個(gè)周期的VI和局部放療外，目前已緩解31個(gè)周期。這是第一個(gè)使用替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合化療成功治療帶有甲基化MGMT的轉(zhuǎn)移性ARMS的報(bào)道。

研究還發(fā)現(xiàn)，與貝伐珠單抗相比，m-TOR抑制劑西羅莫司用于復(fù)發(fā)患者中可改善疾病進(jìn)展。

4.3對(duì)低危型EAMS的患者可按低劑量環(huán)磷酰胺進(jìn)行短期治療

美國(guó)COG（IRSG隸屬于COG）的報(bào)告稱(chēng)[12]，對(duì)低危型ERMS患者，采用4個(gè)周期的VAC和4個(gè)周期的VA治療，與按標(biāo)準(zhǔn)VAC方案的患者對(duì)比，兩者FFS并無(wú)明顯差異。由此可見(jiàn)，為降低藥物毒副反應(yīng)，可對(duì)低危型EAMS的患者可按低劑量環(huán)磷酰胺進(jìn)行短期治療。

5 歐洲EpssG學(xué)組的化療試驗(yàn)新進(jìn)展

2004年SIOP-MMT和AIEOPSTSC學(xué)組聯(lián)合形成歐洲兒科軟組織肉瘤研究組（EpssG），近年來(lái)在EMS化療臨床研究上取得了矚目的成果。

5.1高危RMS的低劑量維持化療可提高患者生存率

2018年6月，意大利帕多瓦大學(xué)附屬醫(yī)院的Gianni Bisogno教授報(bào)道了一項(xiàng)來(lái)自EpSSG的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果[13]，即高危RMS的低劑量維持化療，可以顯著延長(zhǎng)高危兒童橫紋肌肉瘤患者的生存期。在標(biāo)準(zhǔn)治療后加入6個(gè)月的低劑量維持化療，即口服環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春瑞濱，使高?；颊叩?年生存率從73.7%提高至86.5%，成為迄今為止第一個(gè)被證明可改善患者總體生存率的隨機(jī)研究。該治療策略被認(rèn)為是這種少見(jiàn)類(lèi)型腫瘤治療上30多年來(lái)的首次突破。

5.2 增加化療強(qiáng)度對(duì)高危無(wú)轉(zhuǎn)移RMS的預(yù)后無(wú)改善

意大利Gianni Bisogno教授及其團(tuán)隊(duì)[14]，從2005年-2013年跨越8年、14個(gè)國(guó)家，納入484例橫紋肌肉瘤患者進(jìn)行阿霉素+IVA組和IVA組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果得出兩組的3年的FFS結(jié)果相似，聯(lián)合組的胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性，（包括3～4級(jí)白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）均較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著增加。由此可見(jiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)IVA化療中增加強(qiáng)化劑量阿霉素對(duì)高危非轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤患者的療效無(wú)明顯改善。IVA化療方案仍應(yīng)是歐洲局部橫紋肌肉瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

6 目前我國(guó)RMS化療方案的建議

為進(jìn)一步規(guī)范兒童及青少年橫紋肌肉瘤的診斷和治療，2016年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)分會(huì)腫瘤組曾兩次召開(kāi)研討會(huì)，在原有草案的基礎(chǔ)上，參考近年來(lái)國(guó)內(nèi)外先進(jìn)治療組的研究進(jìn)展，鄭重推薦新版中國(guó)兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議（CCCG-RMS-2016）[15]。

對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)組胚胎型RMS的患者：根據(jù)COG-STS（國(guó)際軟組織肉瘤委員會(huì)）的D9602-A方案，長(zhǎng)春新堿和放線菌素D兩藥聯(lián)合化療45周的方案（不加環(huán)磷酰胺）在國(guó)際上逐漸得到認(rèn)可，五年無(wú)進(jìn)展生存率為89%。在經(jīng)典VAC方案上，減少CTX的劑量強(qiáng)度，縮短總治療時(shí)間以減少毒性。

對(duì)于中危組RMS患者：在VAC基礎(chǔ)上加入伊立替康，聯(lián)合長(zhǎng)春新堿，主要用于放療期間。雖未能證實(shí)伊立替康較其他藥物更有效，但可能減低其他化療藥物累積量而減低毒副作用[16]。

對(duì)于高危組RMS患者：前12周化療以VAC為主，放療期間應(yīng)用VI（長(zhǎng)春新堿+伊立替康），提高局部治療效果。后42周聯(lián)合VDC（長(zhǎng)春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺）和IE（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）以鞏固化療，全部化療在54周完成，總療程超過(guò)12個(gè)可考慮個(gè)體化調(diào)整方案，化療12周后評(píng)估[17]，若效果不佳則考慮干細(xì)胞移植。

7 靶向治療的探索

目前對(duì)RMS包括手術(shù)、化療和放療的多模式管理，除了幾種RMS亞群治療效果欠佳外，許多RMS患者還存在長(zhǎng)期藥物毒副作用的問(wèn)題，這突出了患者對(duì)新型毒性更低，療效可預(yù)測(cè)的藥物的需求。

靶向治療已成為橫紋肌肉瘤研究的熱點(diǎn)[18]。美國(guó)佛羅里達(dá)工農(nóng)大學(xué)近年發(fā)現(xiàn)一種促癌基因——孤核受體NR4A1[19]。該基因在ARMS和ERMS中都有過(guò)表達(dá)，通過(guò)調(diào)控促癌通路，結(jié)合和滅活p53，激活mTOR，在癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮著重要作用。因此，NR4A1拮抗劑代表了一種基于機(jī)制的單獨(dú)或聯(lián)合治療本病的新方法，后續(xù)研究成果仍在關(guān)注中。

此外，大約80%的ARMS為PAX3/7-FOXO1融合基因陽(yáng)性，因而可以作為免疫抗癌治療的靶點(diǎn)。然而，這種融合蛋白的直接靶向被證明是困難的，針對(duì)這種致癌驅(qū)動(dòng)因子調(diào)控的靶向通路或蛋白的多項(xiàng)研究應(yīng)運(yùn)而生。在這方面，靶向RTKs，下游蛋白，Hedgehog信號(hào)通路、DDR、細(xì)胞周期蛋白和表觀基因組顯示出良好的前景。另外，使用小分子IAP拮抗劑、死亡誘導(dǎo)配體、重建pannexin通道的表達(dá)和活性、免疫療法參與凋亡通路，都將有望改善RMS患者的預(yù)后[20]。特別是在多數(shù)情況下，與低劑量化療實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用，可降低患者的不良事件。

但是RMS的發(fā)生率遠(yuǎn)低于成人常見(jiàn)的腫瘤，制藥公司對(duì)PAX3/7-FOXO1抑制劑的研發(fā)，沒(méi)有太多的財(cái)務(wù)動(dòng)機(jī)來(lái)投入市場(chǎng)。另外，對(duì)RMS使用疫苗的研究結(jié)果也有些令人失望。使用含有樹(shù)突狀細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞中含有從ARMS特異性易位斷點(diǎn)提取的肽） 聯(lián)合淋巴細(xì)胞自體輸注和重組人白介素2的疫苗治療后，ARMS患者的5年總體生存率僅略有提高，還可能帶來(lái)外周血中細(xì)胞毒性和殘留骨病的風(fēng)險(xiǎn)。目前熱門(mén)的免疫治療和病毒治療腫瘤仍處于動(dòng)物模型階段。

8 小結(jié)與展望

盡管RMS相當(dāng)罕見(jiàn)，但通過(guò)國(guó)內(nèi)外多中心協(xié)作，診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和手段、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)正逐漸得到共識(shí)。2013年，由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)批準(zhǔn)，成立我國(guó)首個(gè)RMS協(xié)作組，這將大大增加臨床研究的樣本病例數(shù)。各家大型教學(xué)醫(yī)院之間通過(guò)整合優(yōu)勢(shì)資源，加強(qiáng)合作交流，將共同推進(jìn)RMS的研究。此外，在日常臨床診療中，我們要重視RMS個(gè)體化差異與化療療效的關(guān)系，不斷總結(jié)治療過(guò)程中的異質(zhì)性，同時(shí)加快針對(duì)RMS表觀遺傳和基因通路藥物的研發(fā)，為我國(guó)廣大RMS患兒帶來(lái)福音。

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