制藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險初探

馮匯

摘 要：藥品質(zhì)量安全是確保安全用藥的前提，但近年來制藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風險問題嚴峻。文章綜述統(tǒng)計學在藥品質(zhì)量管理中的應用，并分析統(tǒng)計學在藥品質(zhì)量管理中的適用性，為藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量管理提供一定的理論支持。

關(guān)鍵詞：制藥生產(chǎn);統(tǒng)計學;質(zhì)量管理;質(zhì)量風險;藥品安全

一、制藥生產(chǎn)過程質(zhì)量風險管理流程

質(zhì)量風險管理是貫穿于藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險評估、控制、溝通及審核回顧的過程。實現(xiàn)對制藥生產(chǎn)過程質(zhì)量風險的有效管理，需要熟悉風險管理的流程。對風險管理流程的把控是實施風險管理、有效降低制藥過程質(zhì)量風險的前提和基礎。因此，本文首先對風險管理的流程進行概述。將制藥過程質(zhì)量風險管理分為四個步驟：風險評估、風險控制、風險溝通和風險審核及回顧。

1.1 風險評估

風險評估是進行風險管理的首要工作，風險評估主要包括了對風險的識別、分析以及風險分析過后的風險評價環(huán)節(jié)。這三個環(huán)節(jié)的主要工作是弄清楚可能產(chǎn)生的風險、風險發(fā)生率和后果的嚴重程度及對風險的評級。有效的風險評估工作需要企業(yè)建立完善的風險評估團隊，并應使團隊包括各方面的評估專業(yè)人員，他們應對藥物生產(chǎn)過程中的每個環(huán)節(jié)有深入的了解，如人員、廠房、設施、設備、物料、產(chǎn)品等，并對生產(chǎn)過程中的風險有較為全面正確的認識，能夠利用專業(yè)知識進行有效的風險評估。

其中，風險識別環(huán)節(jié)的有效進行，需要企業(yè)相關(guān)人員能夠?qū)︼L險有較為敏銳的識別，可以參考并利用已有的風險識別經(jīng)驗和信息。可參考的資料主要來源于產(chǎn)品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)資料。產(chǎn)品的數(shù)據(jù)資料可以形成對可靠質(zhì)量水平的控制標準，當出現(xiàn)偏離一般生產(chǎn)水平的質(zhì)量時，認定為可能會出現(xiàn)風險。風險識別理論能夠為風險識別提供理論參考，實現(xiàn)定量評判風險出現(xiàn)的可能性。風險識別的研究過程中會產(chǎn)生一系列識別指標，根據(jù)已有的指標進行風險識別不僅可以提高識別效率，也能在一定程度上提高風險識別的準確性。

1.2 風險控制

風險控制是風險管理的最終目的，將風險控制在一定的可接受范圍內(nèi)是評價風險管理效果的有效指標。風險控制是在風險評估的基礎之上進行的，根據(jù)風險評估的結(jié)果，分析風險控制的范圍和可能性，然后采取措施降低風險。風險控制過程的關(guān)鍵問題是：（1）判斷評估后的風險是否超出了風險控制的水平。當風險超出可接受的范圍時，就要采取有關(guān)措施進行風險控制，以盡可能降低風險;（2）企業(yè)在降低風險中的可能性。任何風險都有產(chǎn)生損失的可能性，因此企業(yè)利用現(xiàn)有的風險管理水平，尋求風險的進一步降低，始終是風險管理的有效措施，也是降低企業(yè)可能性損失的有效方式;（3）分析風險，找出風險的可能性來源。風險具有不可預估性，因此找到風險的可能性來源是風險控制的必要環(huán)節(jié)也是可以正本清源的最有效措施。找到風險的可能性來源，能夠及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的新風險并及時找到有效的降低風險的措施。

1.3 風險溝通

在進行了有效的風險識別和風險控制之后，進行及時的風險溝通是風險管理系統(tǒng)程序的必要環(huán)節(jié)，也是風險管理模式良好運行的基礎。一個風險交流的主要工作是進行同系統(tǒng)不同時期風險的數(shù)據(jù)分析。對不同時段的風險進行分析，能夠系統(tǒng)把控風險管理的效果，并通過對比分析，找到不同風險管理過程中的優(yōu)劣點，為后續(xù)風險管理的更有效開展打下基礎，進而進行系統(tǒng)性的風險管理過程的全面分析。通過對整個風險管理過程的有效分析，能夠及時了解風險管理過程中存在的問題，避免新的風險出現(xiàn)時重蹈覆轍。

1.4 風險審核、回顧

在完成風險識別、風險控制及風險溝通后，風險管理程序的結(jié)果的審核及回顧是最后一個步驟，這對于全面把握該次分析管理的效果十分有效。風險審核及回顧的主要工作有：（1）形成有效的風險管理文件。對風險管理過程進行有效的回顧，并形成記錄文件，以便為后續(xù)風險管理工作的順利開展提供數(shù)據(jù)資料;（2）定期開展不同崗位員工的全面風險回顧工作，使管理人員和一線工作人員都能夠及時對風險管理進行總結(jié)，同時可以通過有效的評價機制對風險回顧的效果進行考核。

二、質(zhì)量風險管理在藥品生產(chǎn)過程中的意義

藥品是生產(chǎn)出來的，藥品生產(chǎn)過程的復雜性，決定了強化藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風險管理具有重要的意義。藥品生產(chǎn)，是工業(yè)中生產(chǎn)規(guī)模制造藥品的必由之路。也是在規(guī)模意義上，重復表達關(guān)于藥品質(zhì)量賦性的重要過程，是成功的藥品研發(fā)的必然延續(xù)。藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風險管理，是為準確地、規(guī)?；貙崿F(xiàn)藥品質(zhì)量賦性，而對其生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的質(zhì)量風險進行全而管理的過程。通過藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風險管理，對藥品生產(chǎn)的整個過程實施質(zhì)量控制。根據(jù)質(zhì)量控制計劃的要求，按照藥品質(zhì)量標準和相關(guān)技術(shù)文件的規(guī)定，對藥品生產(chǎn)過程中可能存在的、影響藥品質(zhì)量的諸多風險因素在生產(chǎn)過程中進行有效的監(jiān)控，將藥品生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的風險和偏差消滅在生產(chǎn)過程中，通過過程的控制來確保生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

三、制藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險管理

3.1 統(tǒng)計質(zhì)量管理法

近年來，隨著科研技術(shù)水平的不斷提高，藥品的研發(fā)水平也有了長足的進展。藥品的大規(guī)模研發(fā)，給更多的疾病治愈帶來了希望，人們享受著新型藥物的治療效果，也面臨著藥物質(zhì)量的風險。特別是在仿制藥在整個藥品處方量中占比逐漸增大的情況下，藥品研發(fā)過程與制藥過程的質(zhì)量安全性成為人們關(guān)注的焦點，各國監(jiān)管部門對于藥學研發(fā)、藥品生產(chǎn)開發(fā)與藥品質(zhì)量管理領域的統(tǒng)計學要求也逐漸提高。其中一部分原因歸結(jié)于藥品的安全性主要是在研發(fā)環(huán)節(jié)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)體現(xiàn)的。除此之外，仿制藥的大規(guī)模開發(fā)，也在很大程度上制約著藥品質(zhì)量的可靠性。

在勞動力資源和原料資源成本日益增高的大趨勢下，藥品質(zhì)量問題成為制約企業(yè)發(fā)展的有效因素。企業(yè)正在積極尋求有效措施使其在藥品質(zhì)量得到保障的前提下，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本。統(tǒng)計學是一種有效的數(shù)學分析工具，在傳統(tǒng)制造業(yè)的發(fā)展過程中其應用已經(jīng)證明了其優(yōu)勢性。在監(jiān)管要求嚴格化及企業(yè)自身發(fā)展動因的雙重因素驅(qū)動下，統(tǒng)計學在藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量管理的應用方面將會有長足的發(fā)展。通過對已有的科研資料分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)藥企也已經(jīng)大規(guī)模、廣泛性地開始使用統(tǒng)計學工具來實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理，但是在如何高效地利用統(tǒng)計學工具方面還有很大的提升空間，實現(xiàn)統(tǒng)計學在藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量管理的有效利用是今后藥品質(zhì)量管理的一大方向。

3.2 統(tǒng)計學在制藥過程質(zhì)量管理中的應用

3.2.1統(tǒng)計在質(zhì)量控制中的應用。統(tǒng)計學是有效的制藥過程質(zhì)量控制工具，利用統(tǒng)計學對藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量進行控制是有效控制手段，如何實現(xiàn)統(tǒng)計學在藥品質(zhì)量控制中的應用是主要的研究目標。每一種藥物都需要準確的成分配比，才能保證其藥效，避免副作用和毒性。然而藥品的生產(chǎn)過程中難免會因生產(chǎn)工藝、技術(shù)水平等因素而導致藥品質(zhì)量穩(wěn)定性失良。藥品穩(wěn)定性的失良被稱為藥品穩(wěn)定性的波動。藥品穩(wěn)定性波動可以分為自然波動和異常波動兩種，而異常波動的出現(xiàn)往往是基于藥品的原料性質(zhì)不良、人員操作不當、技術(shù)水平欠缺等原因。對藥品質(zhì)量的控制主要就是通過發(fā)現(xiàn)和分析這些因素，從而控制藥品的異常波動，實現(xiàn)其質(zhì)量的穩(wěn)定性。統(tǒng)計工作中的控制圖可以實現(xiàn)這一目的?？刂茍D的核心工作就是監(jiān)測并識別藥品穩(wěn)定性的異常波動，并通過控制圖的反饋控制，有效地處理異常波動，最終實現(xiàn)藥品穩(wěn)定性的波動范圍控制在自然波動范圍內(nèi)，實現(xiàn)對藥品質(zhì)量的有效控制。

3.2.2統(tǒng)計學在質(zhì)量診斷中的應用。作為統(tǒng)計過程控制的一個重要工具，控制圖最早由休哈特博士（Shewhart）在1924年首先提出，并被命名為Shewhart控制圖。這是科學管理的一個重要工具，特別是質(zhì)量管理方面的一個不可或缺的管理工具。圖形是通過測量或計算樣本與樣本的數(shù)目或時間來體現(xiàn)質(zhì)量特性。統(tǒng)計推斷是實現(xiàn)Shewhart控制圖的制圖原理，利用統(tǒng)計推斷實現(xiàn)對藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的診斷，其中利用的數(shù)據(jù)分析方法是方差分析。實現(xiàn)統(tǒng)計學在質(zhì)量診斷方面效果的工作流程為：（1）根據(jù)研究對象確定要選用的控制圖類型、控制的參數(shù)、取樣間隔、取樣次數(shù)和樣本量;（2）進行生產(chǎn)研究，按照確定的取樣方案進行樣品取樣，通過對取樣樣本的檢驗形成記錄結(jié)果;（3）按照設計的規(guī)程計算中心線、控制下限和控制上限，并檢查是否有任何點超出控制限，從而揭示異常波動;（4）通過對異常波動的分析，調(diào)查確定其發(fā)生來源，去除超限點，并重新計算中心線、控制下限和控制上限。如此循環(huán)，直到所有點落在控制限內(nèi)，從而建立出用以對后續(xù)生產(chǎn)進行質(zhì)量診斷的控制圖。

3.2.3統(tǒng)計學在質(zhì)量優(yōu)化中的應用。利用統(tǒng)計學工具對藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量進行有效的控制和診斷之后，仍需要進行取樣檢測，通過對檢測結(jié)果的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析，查找到影響藥品質(zhì)量的項目，結(jié)合生產(chǎn)工藝分析調(diào)查，從而實現(xiàn)對藥品質(zhì)量進一步優(yōu)化。從本質(zhì)上來說，取樣存在風險，檢驗并不能從根本上保證質(zhì)量，而是質(zhì)量進一步優(yōu)化的有效控制手段，也是預防嚴重質(zhì)量偏離的最后防線。取樣檢測方法是根據(jù)取樣結(jié)果和預先設定的判別標準，決定放行或拒收批次的決策理論，理論依據(jù)是概率分布。

結(jié)束語

對藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理是一項長期且艱巨的任務，也是在科技飛速發(fā)展的今天我們亟待解決的難題。本文主要是基于對藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量管理的流程分析，闡釋統(tǒng)計學在藥品質(zhì)量管控中的應用和適用性。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2]代駿豪，鄭強.統(tǒng)計學方法在藥學研發(fā)生產(chǎn)與質(zhì)量管理中的應用.中國新藥雜志，2014，（9）.