漢代至民國著名醫(yī)家治療喘證方劑用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究

周建國 丁宇坤 何慶勇

摘要 目的：探討漢代至民國著名醫(yī)家治療喘證方劑的用藥規(guī)律。方法：從醫(yī)學(xué)典籍中共獲得119條方劑，錄入數(shù)據(jù)庫并借助“中醫(yī)輔助傳承系統(tǒng)（V2.5）”對證候、單藥、對藥、角藥頻次等進(jìn)行深度研究。結(jié)果：喘證最常見證候為：痰熱郁肺證，痰濁阻肺證，肺氣虛耗證;出現(xiàn)最多的藥物是：甘草，杏仁，陳皮;出現(xiàn)最多的對藥是：麻黃-杏仁，半夏-陳皮，陳皮-甘草;出現(xiàn)最多的角藥是：甘草-麻黃-杏仁，半夏-陳皮-甘草，半夏-陳皮-茯苓;核心藥物是陳皮，半夏，生姜，甘草，麻黃，杏仁;候選處方優(yōu)選為竹茹-升麻-生地黃-玄參等。結(jié)論：喘證證候優(yōu)先以痰熱郁肺證，痰濁阻肺證為適應(yīng)證;藥物使用可優(yōu)選甘草，杏仁;對藥可優(yōu)選麻黃-杏仁，半夏-陳皮;角藥優(yōu)選麻黃-杏仁-甘草，半夏-陳皮-甘草;核心藥物為麻黃，杏仁，陳皮，半夏，生姜，甘草;候選藥物可優(yōu)選竹茹-升麻-生地黃-玄參等藥物。

關(guān)鍵詞 喘證;數(shù)據(jù)挖掘;中醫(yī)輔助傳承系統(tǒng);關(guān)聯(lián)規(guī)則;核心組合;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò);學(xué)術(shù)思想;新藥研究

Abstract Objective：To study prescription regularity on asthma symptom treatment by famous traditional Chinese medicine（TCM）doctors from the Han Dynasty to the Republic of China.Methods：A total of 119 prescriptions were obtained from medical books，and were entered into the database.The syndromes，single drugs，pairs of drugs and frequency of horn medicines were studied in depth with the help of “Chinese medicine auxiliary inheritance system（V2.5）”.Results：The most common syndromes of asthma were phlegm heat depressing the lung，phlegm turbid obstructing the lung，lung qi deficiency.The most common drugs were Radix Glycyrrhizae，Semen Armeniacae Amarum and Pericarpium Citri Reticulatae.The most commonly used drug pairs were Herba Ephedrae-Armeniacae Amarum，Rhizoma Pinelliae-Pericarpium Citri Reticulatae，Pericarpium Citri Reticulatae-Radix Glycyrrhizae.The most common triangle medicines were Radix Glycyrrhizae-Herba Ephedrae-Armeniacae Amarum，Rhizoma Pinelliae-Pericarpium Citri Reticulatae-Radix Glycyrrhizae，Rhizoma Pinelliae-Pericarpium Citri Reticulatae-Poria; the core medicines were Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Pinelliae，Rhizoma Zingiberis Recens，Radix Glycyrrhizae，Herba Ephedrae，Armeniacae Amarum; the best candidate prescription was Caulis Bambusae in Taenia，rhizoma-Rhizoma Cimicifugae-Radix Rehmanniae Recens-Radix Scrophulariae.Conclusion：1）The syndromes of asthma syndrome are preferential for phlegm heat depressing the lung syndrome，phlegm turbid obstructing the lung syndrome as indications. 2）Radix Glycyrrhizae and Semen Armeniacae Amarum may be preferred for drug use. 3）Paired drugs may be preferred for Herba Ephedrae-Armeniacae Amarum，Rhizoma Pinelliae-Pericarpium Citri Reticulatae. 4）Triagle medicines may be preferred for Radix Glycyrrhizae-Herba Ephedrae-Armeniacae Amarum，Rhizoma Pinelliae-Pericarpium Citri Reticulatae-Radix Glycyrrhizae. 5）The core drugs are Herba Ephedrae，Armeniacae Amarum，Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Pinelliae，Rhizoma Zingiberis Recens，Radix Glycyrrhizae. 6）The candidate prescription can select Caulis Bambusae in Taenia，rhizoma-Rhizoma Cimicifugae-Radix Rehmanniae Recens-Radix Scrophulariae.

Key Words Asthma; Data mining; Chinese medicine auxiliary inheritance system; Association rules; Core combination; Complex network; Academic thoughts; New drug study

中圖分類號：R289.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.023

喘證是以呼吸困難，甚至張口抬肩，鼻翼扇動，不能平臥為臨床特征的病證[1]。喘證既可出現(xiàn)在急性肺炎，急性支氣管哮喘，急性心力衰竭等急性疾病中，也可以出現(xiàn)在慢性阻塞性肺疾病，肺氣腫，肺結(jié)核等慢性疾病。以鐘南山院士、王辰院士等在2019年4月發(fā)表的慢性阻塞性肺疾病為例，我國患有慢性阻塞性肺疾病的人群已經(jīng)接近1億[2]，并且患病率正在逐年攀升。中醫(yī)單獨從喘證這一臨床表現(xiàn)入手，提出了“肺病者，喘息鼻張”等貼合臨床的經(jīng)驗理論。我們通過探尋漢代至民國16位著名醫(yī)家治療喘證的臨床經(jīng)驗與醫(yī)案方劑，摸索出各家治療喘證方劑用藥規(guī)律并進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，尋找喘證的臨床特點、病因病機(jī)及治療原則，以期有益于臨床治療與新藥研發(fā)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

本研究選取來源于漢至民國的醫(yī)學(xué)典籍，分別是《傷寒論》《金匱要略》《備急千金要方》《外臺秘要》《三因極一病證方論》《丹溪心法》《癥因脈治》《壽世保元》《張氏醫(yī)通》《證治匯補(bǔ)》《醫(yī)學(xué)心悟》《臨證指南醫(yī)案》《溫?zé)釛l辨》《溫?zé)峤?jīng)緯》《醫(yī)碥》《類證治裁》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，包括了張仲景、孫思邈、王燾、陳無擇、朱震亨、秦景明、龔延賢、張璐、李用粹、程國彭、葉天士、吳鞠通、王孟英、何夢瑤、林佩琴、張錫純共16名醫(yī)者所著17部醫(yī)書。

1.2 檢索策略

從北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館中進(jìn)行人工檢索，按照朝代先后順序?qū)ふ业玫接涊d喘證詳細(xì)方劑的醫(yī)書。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

以“喘”“喘息”“上氣”“喘逆”等作為檢索詞匯，仔細(xì)與書中條文相比對，符合上述條件的方劑，則選擇納入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除非以喘為主要表現(xiàn)或由于其他疾病導(dǎo)致出現(xiàn)喘等相關(guān)詞匯的疾病，如治療胸痹等的方劑。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立

本研究共納入了119條方劑，總共涵蓋了178味藥物，藥味個數(shù)最少僅為2味，最多為15味，平均（6.176±2.625）味中藥，將方劑各個藥物錄入至EXCEL2017版本，建立喘證方劑數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

研究對證候的統(tǒng)計與規(guī)范均按照《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)（第2版）》[3]與《實用中醫(yī)診斷學(xué)》[4]，藥物的統(tǒng)計與規(guī)范均按照2015年《中華人民共和國藥典》[5]執(zhí)行，如將“官桂”與“桂心”統(tǒng)一改為“肉桂”。雙人雙機(jī)獨立錄入數(shù)據(jù)，審核數(shù)據(jù)直至達(dá)到數(shù)據(jù)相差率低于5%。

1.6 數(shù)據(jù)分析

“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”是以智能信息處理方面為支撐，遵循傳承理念，圍繞名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想、中藥新藥處方與發(fā)現(xiàn)的軟件。本研究采取對藥解析時，支持度個數(shù)設(shè)置為10;角藥解析時，支持度個數(shù)設(shè)置為6;規(guī)則解析時，支持度個數(shù)設(shè)置為8，置信度設(shè)置為0.55;新方解析時，相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度為2。通過其關(guān)聯(lián)、規(guī)則分析、互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等算法，對數(shù)據(jù)進(jìn)行組合獲得新方及其數(shù)據(jù)規(guī)律[7-10]。

2 結(jié)果

2.1 喘證的證候分析

本研究通過統(tǒng)計歸納后共得出12個證候，排在前3位的證候（頻率>20%）為：痰熱郁肺證（27次，占22.69%），痰濁阻肺證（24次，占20.19%），肺氣虛耗證（24次，占20.19%）。依據(jù)頻次從高至低排序。具體結(jié)果見表1。

2.2 治療喘證最常見的單藥

本研究在藥物出現(xiàn)頻次統(tǒng)計分析得出排在前5位的藥物（頻率>20%）分別是甘草（35次，占29.41%），杏仁（26次，21.85%），陳皮（26次，21.85%），半夏（24次，20.17%），生姜（24次，20.17%）。依據(jù)頻次從高至低排序。具體結(jié)果（頻率>15%）見表2。

2.3 治療喘證最常見的對藥

本研究在用藥分析中得到排在前3位的對藥（頻率>10%）為：麻黃-杏仁（13次，10.92%），半夏-陳皮（12次，10.08%），陳皮-甘草（12次，10.08%）。依據(jù)頻次從高至低排序。結(jié)果見表3。

2.4 治療喘證最常見的角藥

本研究在組方規(guī)律分析中得到排在前3位的角藥是甘草-麻黃-杏仁（7次，5.88%），半夏-陳皮-甘草（7次，5.88%），半夏-陳皮-茯苓（7次，5.88%）。依據(jù)頻次從高至低排序。結(jié)果見表4。

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的治療喘證中藥配無規(guī)律分析

本研究在規(guī)則分析中得到排在前3位（置信度>0.5）是麻黃-杏仁（置信度0.722），杏仁-麻黃（置信度0.5），半夏-陳皮（置信度0.5）。依據(jù)置信度由高到低排序。結(jié)果見表5。

2.6 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的治療喘證中藥配伍規(guī)律的研究分析

本研究由規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)分析得出漢代至民國16名著名醫(yī)家治療喘證的核心藥物是陳皮、半夏、生姜、甘草、麻黃、杏仁。結(jié)果見圖1。

2.7 基于熵方法的漢代以來著名醫(yī)家治療喘證核心組合及新方提取的研究分析

本研究在新方聚類分析中得到181組對藥組合，再次通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析及無監(jiān)督的熵層次聚類算法，可得到18組角藥組合，結(jié)果見表6。

將表6運(yùn)用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示。見圖2。

繼續(xù)將表6所得角藥組合進(jìn)行處理可得到9個新候選處方。具體見表7，圖3。

3 討論

隨著霧霾這一名詞的出現(xiàn)，空氣污染的嚴(yán)峻形勢及不斷老齡化的人口都意味著呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率的攀升。喘證作為呼吸系統(tǒng)疾病中常見的臨床癥狀，其最早的現(xiàn)存文獻(xiàn)記載在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，《素問·平人氣象論篇第十八》說：“病心脈來，喘喘連屬”。更有古人提出喘證不僅限于肺臟，《素問·經(jīng)脈別論篇第二十一》說：“夜行則喘出于腎……有所墮恐，喘出于肝……有所驚恐，喘出于肺”。所以喘證雖然僅為一個臨床表現(xiàn)，中國古人卻認(rèn)為“內(nèi)不治喘”，體現(xiàn)出喘證的復(fù)雜多樣以及難以根治。我們希望通過搜尋古籍以求找出更加有效的診治方法。

本研究通過對漢代至民國16名著名醫(yī)家治療喘證的119條方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，研究結(jié)果提示喘證最主要的證候為痰熱郁肺證，痰濁阻肺證，肺氣虛耗證。脾為生痰之源，肺為貯痰之器，所以脾失運(yùn)化，水濕成痰，痰阻肺中，與火熱相結(jié)，火曰炎上，肺氣上逆則喘。國醫(yī)大師周仲瑛治療喘證多從痰邪阻肺、肺失宣降、肺氣上逆等方面入手[9]。國醫(yī)大師王靜安在老年肺炎型咳喘辨治中認(rèn)為病因病理要點是痰熱內(nèi)蘊(yùn)[10]。痰若與濕濁相結(jié)合，濕性重濁，肺氣不降，濁陰上逆則喘。國醫(yī)大師李輔仁創(chuàng)五子定喘湯瀉痰濁水飲停滯之哮喘[11]。先天不足或久病耗氣，脾胃不足，肺氣失于濡養(yǎng)，氣虛則喘。國醫(yī)大師朱良春以明辨陰陽，細(xì)察臟腑，補(bǔ)益培本為法治療支氣管哮喘[12]。故由證候分析可知喘證的發(fā)生發(fā)展與痰有密不可分的關(guān)系，與濕、火、氣虛等證候要素密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)最常用于治療喘證的單藥為甘草、杏仁、陳皮。甘草在本經(jīng)中具有“堅筋骨，長肌肉，倍力，金創(chuàng)，解毒”的功效，但在現(xiàn)代藥理研究中甘草次酸有明顯抗炎作用，并且結(jié)構(gòu)與氫化可的松相似，所以具有類激素的作用[13]。杏仁性溫，味苦，主入肺經(jīng)，善治咳嗽氣喘，其苦杏仁苷具有明確的鎮(zhèn)咳平喘的作用[14]。陳皮在本經(jīng)中具有“主胸中瘕熱逆氣，利水谷”之效，其不僅可以理氣，陳皮的揮發(fā)油能夠祛痰平喘、擴(kuò)張支氣管[15]。最常見的對藥為麻黃-杏仁，麻黃通腠理，散寒濕，內(nèi)可利水以平喘，杏仁降氣助肺行水，二者相須使宣降如常，散寒利水。最常見的角藥是甘草-麻黃-杏仁，三藥共成三拗湯，專治風(fēng)寒引起的咳喘。關(guān)聯(lián)規(guī)則較高的藥物為麻黃-杏仁，現(xiàn)代藥理證實麻黃杏仁配伍在療效性及安全性明顯優(yōu)于單藥[16]。研究得出治療喘證的核心藥物為：麻黃，杏仁，陳皮，半夏，生姜，甘草。共得到9個候選新方，方1由竹茹-升麻-生地黃-玄參組成，既能清熱化痰，又可養(yǎng)陰解毒，適用于痰熱郁肺型喘證;方5由芒硝-檳榔-大黃-桃仁-硝石組成，功善消積導(dǎo)滯，適用于食滯胃脘型喘證。

對于喘證臨床治療及新藥研發(fā)，應(yīng)考慮以下幾個方面：1）喘證證候優(yōu)先以痰熱郁肺證，痰濁阻肺證，肺氣虛耗證為適應(yīng)證，應(yīng)該以清熱化痰，宣肺化飲，補(bǔ)益肺脾為主要治則;2）藥物使用時可優(yōu)選甘草，杏仁，陳皮，半夏，生姜，茯苓;3）對藥可優(yōu)選麻黃-杏仁，半夏-陳皮;4）角藥優(yōu)選麻黃-杏仁-甘草，半夏-陳皮-甘草，半夏-陳皮-茯苓;5）核心藥物為麻黃，杏仁，陳皮，半夏，生姜，甘草;6）候選藥物可優(yōu)選竹茹-升麻-生地黃-玄參等藥物[17-18]。在核心藥物中可以發(fā)現(xiàn)其中蘊(yùn)含著宣肺的三拗湯及化痰的二陳湯相互融合，所以在喘證的治療中，肺作為最直接的臟器，痰作為最具特征的病理因素，這二者之間的關(guān)系勢必會對喘證的治療起到?jīng)Q定性的治療作用。接下來我們將會收集現(xiàn)代臨床治療喘證經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)歸納，摸尋出最具療效的藥物或方劑，并對其開展藥理學(xué)量效分析等研究，將其匯通總結(jié)出新的喘證治療藥物。

參考文獻(xiàn)

[1]周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：88-89.

[2]Wang C，Xu J，Yang L，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China（the China Pulmonary Health[CPH]study）：a national cross-sectional study[J].Lancet，2018，391（10131）：1706-1717.

[3]姚乃禮.中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)（第二版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：35-124.

[4]鄧鐵濤.實用中醫(yī)診斷學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：386-387.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：136-137.

[6]盧朋，李健，唐仕歡，等.中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件開發(fā)與應(yīng)用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（9）：1-4.

[7]劉旭東，何慶勇，吳海芳，等.漢代以來著名醫(yī)家治療眩暈方劑用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，39（11）：920-925.

[8]尹湘君，何慶勇.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則與熵方法的血脂異常中藥復(fù)方專利配伍規(guī)律研究[J].中國中藥雜志，2015，40（3）：550-555.

[9]閆雪皎，鄧田蓮，唐先平.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析成人斯蒂爾病的用藥規(guī)律[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，12（8）：1056-1059.

[10]趙玲，曾慧妍，張錦明，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的早中期糖尿病腎病氣陰兩虛血瘀證治療方劑組方分析及新方發(fā)現(xiàn)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，13（5）：613-617.

[11]趙惠.周仲瑛運(yùn)用經(jīng)方辨治咳喘經(jīng)驗[J].河北中醫(yī)，2014，36（7）：970-971.

[12]李蓉.王靜安學(xué)術(shù)思想運(yùn)用于老年肺炎的治療體會[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2007，33（5）：364.

[13]李輔仁.五子定喘湯[J].光明中醫(yī)，2012，27（1）：143.

[14]高想，吳堅，姜丹，等.國醫(yī)大師朱良春支氣管哮喘辨治實錄及經(jīng)驗擷菁[J].江蘇中醫(yī)藥，2014，46（11）：1-2.

[15]姜雪，孫森鳳，王悅，等.甘草藥理作用研究進(jìn)展[J].化工時刊，2017，31（7）：25-28.

[16]肖朝霞，蔣萌蒙，王向軍.杏仁的功能性及其藥理研究進(jìn)展[J].農(nóng)產(chǎn)品加工，2011，10（11）：71-73.

[17]李衛(wèi)霞.陳皮的藥理分析及臨床應(yīng)用研究[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2018，31（10）：1521-1522，1555.

[18]宋帥.基于效/毒成分體內(nèi)過程的麻黃-附子和麻黃-杏仁藥對配伍機(jī)制研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2016.

（2019-05-17收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）