槲皮素對化學(xué)性肝損傷保護(hù)機(jī)制的研究及應(yīng)用進(jìn)展

鐘瑾 蔣立文 覃思 高文麗 鄭志兵

摘 要：簡述了酒精、藥物及其他化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的化學(xué)性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，綜述了槲皮素對不同肝損傷模型的保護(hù)機(jī)理及效果，并分析了槲皮素的應(yīng)用前景，為護(hù)肝保健食品及藥品的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性肝損傷;槲皮素;保健食品;作用機(jī)制

肝臟在物質(zhì)代謝過程中極易受到化學(xué)毒害物質(zhì)的侵害[1]，比如大量酒精的攝入會對人體的肝臟帶來極大的負(fù)擔(dān)[2]，此外，一些藥物的濫用以及化學(xué)有毒物質(zhì)的侵入都會誘發(fā)肝臟的病變[3-4]。目前，針對肝損傷尚無特殊療法，關(guān)鍵是找出誘導(dǎo)肝損傷的因素并且及時減少酒精、藥物及其他有害物質(zhì)的攝入，防止有害物質(zhì)誘導(dǎo)肝損傷[5-6]，同時，攝入一些天然植物藥物成分也能夠有效預(yù)防和緩解肝損傷，比如黃酮類、生物堿類、核苷類、硒元素等物質(zhì)對肝臟均具有一定保護(hù)作用[7]。

作為食源性黃酮類化合物的一種，槲皮素廣泛存在于人類各種食物中，如紅洋蔥、葡萄、蘋果、櫻桃、柑橘、西蘭花等[8]。由于槲皮素含大量酚羥基，所以它有較強(qiáng)的清除活性氧和自由基的能力，具備抗氧化、抗炎、抗病毒、抗血栓等生物活性[9-10]。研究表明，槲皮素在化學(xué)毒害物質(zhì)直接或間接誘導(dǎo)肝損傷的各個反應(yīng)環(huán)節(jié)中可以有效防治肝損傷，主要體現(xiàn)在抗氧化應(yīng)激、抑制炎性因子釋放、促進(jìn)抗氧化酶合成等方面[11-13]。本文綜述不同因素誘導(dǎo)化學(xué)性肝損傷的發(fā)病機(jī)制以及槲皮素對化學(xué)性肝損傷的保護(hù)機(jī)理和效果，為槲皮素在肝保健食品及藥品領(lǐng)域的研究與開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 不同模型下化學(xué)性肝損傷的機(jī)理及槲皮素對其的保護(hù)研究

1.1 酒精誘導(dǎo)的肝損傷

酒精代謝過程中NADH/NAD+的比值顯著增加[14]，導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)還原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，引起機(jī)體細(xì)胞的氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致活性氧（ROS）含量上升，ROS可與大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)反應(yīng)使酶滅活或使蛋白質(zhì)變性，引起DNA損傷[15]。此外，氧化應(yīng)激還會激活NF-κB、TNF-α、IL-1等導(dǎo)致炎癥的介質(zhì)物質(zhì)，這些物質(zhì)與酒精的復(fù)雜反應(yīng)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的激活和肝內(nèi)基因表達(dá)的改變，導(dǎo)致酒精性肝損傷早期的脂肪變性和炎癥的發(fā)展[16]。大量研究證明，槲皮素對酒精性肝損傷具有良好的防治作用[17-19]，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

1.1.1 槲皮素誘導(dǎo)Ⅰ型血紅素氧合酶生成 Ⅰ型血紅素氧合酶（Heme Oxygenase-1，HO-1）對機(jī)體內(nèi)ROS生成、促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生具有抑制作用，這與其代謝產(chǎn)物膽紅素的抗氧化應(yīng)激作用密切相關(guān)[20-21]。Jie等[22]研究表明，槲皮素能夠減緩小鼠原代肝細(xì)胞中酒精誘導(dǎo)的還原型GSH耗竭和超氧化物歧化酶（SOD）的失活，抑制過量丙二醛（MDA）和ROS生成，并使膽紅素水平趨于正常，而在反應(yīng)體系中添加HO-1抑制劑ZnPP-IX時，槲皮素對酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷保護(hù)作用大大降低甚至消失，表明槲皮素可以通過誘導(dǎo)HO-1生成，促進(jìn)膽紅素分泌從而抑制乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞氧化。Lee等[23]發(fā)現(xiàn)，槲皮素及其代謝產(chǎn)物3'-O-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-葡糖苷酸對酒精處理過的人HepG2肝腫瘤細(xì)胞有改善作用，能夠促進(jìn)HO-1產(chǎn)生，有效抑制ROS形成。Liu等[24]通過酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）對25名酒精性肝炎患者體內(nèi)血清中的HO-1水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)他們體內(nèi)的HO-1濃度（157.3±5.63ng/L）均低于健康人水平（195.2±4.02 ng/L），同時在小鼠酒精灌胃實驗中發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠有效提高HO-1水平，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激帶來的傷害。因此，槲皮素具有上調(diào)HO-1水平從而抑制肝細(xì)胞氧化應(yīng)激的作用。

1.1.2 槲皮素抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生 酒精暴露會刺激腸道內(nèi)的內(nèi)毒素（化學(xué)本質(zhì)是脂多糖）進(jìn)入血液而誘導(dǎo)肝竇內(nèi)表面的枯否細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子TNF-α和白介素-8（IL-8）等炎性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生，加重酒精性肝損傷的發(fā)展[25]。Chen等[26]探究了槲皮素對酒精誘導(dǎo)的各種炎性因子水平變化的影響，其中白介素IL-1β、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α炎性因子含量與對照組相比明顯降低，而IL-10抗炎因子水平出現(xiàn)了上調(diào)現(xiàn)象，同時，診斷肝炎等疾病的重要指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-GT）水平均出現(xiàn)了不同程度的下降。Kahraman等[27]用槲皮素（100 mg/kg·BW）處理酒精灌胃的大鼠3d，與對照組相比，槲皮素能夠顯著降低血漿中TNF-α、干擾素INF-γ的水平，提高GSH水平。劉姝等[28]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能有效抑制急性酒精性肝損傷的大鼠體內(nèi)NLRP3炎癥體的活化，使其mRNA表達(dá)水平相比酒精模型組降低近一半。因此，槲皮素能夠有效阻斷炎性細(xì)胞因子的表達(dá)與釋放，起到防治肝炎的作用。

1.2 藥物誘導(dǎo)的肝損傷

長期或過量服用藥物后經(jīng)CYP代謝會導(dǎo)致親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物的積累，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[29]，同時，藥物代謝會干擾蛋白質(zhì)的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或膽汁淤積[30]。最常見的誘導(dǎo)DILI的藥物有撲熱息痛（Acetaminophen，APAP）[31]。槲皮素對藥物性肝損傷的防治作用機(jī)理及效果如下。

1.2.1 槲皮素影響抗氧化酶及其他酶的含量與活性非處方鎮(zhèn)痛藥APAP作為致肝損傷的常見藥物，其親電子代謝產(chǎn)物N-乙?；?p-苯醌亞胺（NAPQI）的過量積累會抑制其自身與GSH的偶聯(lián)，導(dǎo)致抗氧化酶的活性下降甚至丟失，引起氧化應(yīng)激，并使ALT、AST水平上升。并且當(dāng)NAPQI與其他大分子物質(zhì)結(jié)合后，即可誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死[32]。Olaleye等[33]研究了槲皮素（20 mg/kg·BW）對經(jīng)APAP處理的小鼠體內(nèi)SOD、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）、過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px的活性影響，發(fā)現(xiàn)槲皮素有效維持了這些酶在APAP代謝過程中的活力，使GSH保持在正常水平。魏彩冰等[34]給予小鼠灌胃雷公藤甲素（500μg/kg）并建立免疫性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)槲皮素高劑量組可以明顯降低小鼠血清ALT、AST水平，提高SOD含量。Barros等[35]發(fā)現(xiàn)，槲皮素能明顯降低服用APAP藥物的Wistar大鼠體內(nèi)血清中ALT、AST含量。此外，Mostafa等[36]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素（15 mg/kg）能通過降低谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）水平改善APAP（3 g/kg）誘導(dǎo)的肝損傷。因此，槲皮素能夠增強(qiáng)抗氧化酶的活性，并且抑制肝損傷導(dǎo)致的ALT、AST等酶含量的上升。

1.2.2 槲皮素促進(jìn)Nrf-2信號通路激活 Nrf-2在調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞保護(hù)基因的過程中起著至關(guān)重要的作用，這些基因與生物體內(nèi)解毒、抗氧化和藥物代謝過程息息相關(guān)[37]。Xue等[38]研究了槲皮素的微生物源代謝物3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）在APAP（300 mg/kg）藥物代謝過程中對肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)DOPAC能夠增加核因子Nrf-2向細(xì)胞核的遷移，增強(qiáng)II相反應(yīng)酶（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UDPG-T和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶GSH-S-T）以及抗氧化酶的表達(dá)，從而降低APAP帶來的肝毒性，增強(qiáng)抗氧化能力。Truong等[39]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)槲皮苷濃度不少于25 μg/mL時，Nrf-2在 HepG2細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平有明顯的上升，當(dāng)預(yù)處理濃度為50 μg/mL時，24h后Nrf-2的水平是對照組的1.6倍，是只添加APAP未加槲皮苷組的2.0倍。因此，槲皮素可以通過促進(jìn)Nrf-2信號通路的激活實現(xiàn)肝組織細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激。

此外，槲皮素對于其他藥物誘導(dǎo)肝損傷的改善機(jī)制及效果與APAP類似，比如，Taslidere等[40]發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠上調(diào)環(huán)丙沙星處理的雌性Wistar白化大鼠血清中GSH、GSH-Px水平，而下調(diào)MDA水平。Waseem等[41]將Wistar大鼠肝細(xì)胞線粒體與100 μg/mL順鉑和50 μmol/L槲皮素溶液混合，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以減輕膜脂質(zhì)過氧化水平，降低蛋白羰基含量。

1.3 其他化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的肝損傷

目前，引起化學(xué)性肝損傷的最常見的化學(xué)物質(zhì)是CCl[42]4。CCl4在細(xì)胞色素P450 2E1（CYP2E1）的催化下轉(zhuǎn)化成·CCl3，經(jīng)O2氧化成更具有脂質(zhì)過氧化反應(yīng)活性的·OOCCl3。此外，·CCl3可與大分子脂類、蛋白質(zhì)、核酸反應(yīng)，經(jīng)炎性介質(zhì)TNF-α、IL-1、NF-κB等誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞膜通透性改變，Ca2+穩(wěn)態(tài)喪失，蛋白質(zhì)合成減少，最終導(dǎo)致肝損傷[43-44]。楊曉敏等[45]比較了槲皮素（5個羥基）、蘆?。?個羥基）、葛根素（2個羥基）及大豆素（2個羥基）對CCl4誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)槲皮素的抗氧化活性最強(qiáng)，可能與它的羥基數(shù)目最多有關(guān)。Cheng等[46]從五味子中提取了槲皮素，發(fā)現(xiàn)其提高了SOD、GSH-Px活性，抑制了CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷引起的血清中ALT、AST水平升高和MDA的形成。Zhang等[47]給ICR小鼠注射pH為9.0的CCl4溶液（15 mL/kg）以及20或80 mg/kg的槲皮素溶液，利用PCR技術(shù)檢測了Prx1-6、Nrf-2和HO-1等抗氧化蛋白mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠增加抗氧化酶活性，調(diào)節(jié)GSH水平以維持細(xì)胞氧化還原的穩(wěn)態(tài)。Ma等[48]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能抑制細(xì)胞色素P450 2E1 （CYP2E1）的表達(dá)以及降低炎性標(biāo)記物IL-1β、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、誘生型一氧化氮合成酶（iNOS）、一氧化氮（NO）水平。槲皮素對CCl4引起的肝損傷保護(hù)作用與上述所言的槲皮素對酒精性肝損傷和藥物性肝損傷的抗氧化、抗炎機(jī)理相重疊，說明槲皮素能夠針對多種化學(xué)模型引起的肝損傷發(fā)揮其生物活性。

1.3.1 槲皮素阻止正常肝細(xì)胞凋亡 肝損傷的實質(zhì)是肝細(xì)胞的壞死與凋亡[49]?；瘜W(xué)物質(zhì)硫代乙酰胺（TAA）同樣具有致肝損傷性，它在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物硫乙酰胺- s -氧化物能夠改變Ca2+穩(wěn)態(tài)，抑制線粒體活性，使Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白比例失衡，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞凋亡[50]。David等[51]利用注射2次（間隔8h）硫乙酰胺（TAA，350 mg/kg）的大鼠，服用槲皮素（50 mg/Kg）連續(xù)4d，與對照組比較，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠調(diào)節(jié)Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白的水平，抑制磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶p-ERK1/2活化，從而有效抑制TAA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。Sobeh等[52]從毗黎勒樹和絲瓜葉片的甲醇提取物中分離出槲皮素，發(fā)現(xiàn)提取物能夠促進(jìn)Bcl-2家族中抗凋亡蛋白和Bim促凋亡蛋白相互作用，從而干擾凋亡通路的產(chǎn)生。因此，槲皮素能夠阻止正常肝細(xì)胞凋亡，是一種潛在有效的肝毒性治療藥物。

1.3.2 其他保護(hù)作用 脂多糖LPS也被認(rèn)為是直接導(dǎo)致肝損傷的一類重要物質(zhì)，它能激活肝臟的巨噬細(xì)胞枯否細(xì)胞，釋放大量炎性因子，引起肝損傷[53]。馮莉芳等[54]考察了槲皮素對脂多糖所導(dǎo)致的人正常肝細(xì)胞L02的炎性損傷的改善作用，發(fā)現(xiàn)槲皮素能降低硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）介導(dǎo)的NLRP3炎癥體通路的活性，且在50～200 μmol/L濃度范圍內(nèi)，槲皮素劑量越高，抑制炎性反應(yīng)作用越強(qiáng)。甲苯也是引起肝損傷的一種化學(xué)有害物質(zhì)，Kanter[55]利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測了甲苯氣流處理的Wistar大鼠，發(fā)現(xiàn)甲苯會刺激大鼠糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，激活轉(zhuǎn)化生長因子TGFb1信號通路和瘦素受體介導(dǎo)的信號通路，引起肝纖維化，用槲皮素（15 mg/kg）處理吸入甲苯（3×10-3 mg/kg，8 h/d，6 d /wk，共12wk）的大鼠后，可減輕肝臟組織學(xué)的改變。

2 槲皮素的應(yīng)用前景

盡管槲皮素在肝損傷的防治方面具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但它仍存在生物利用度低、水溶性差、代謝迅速及不穩(wěn)定等缺陷，使其作為臨床藥物受到了限制[56-57]。近年來，國內(nèi)外大量研究者對槲皮素進(jìn)行改性或修飾以最大程度利用其功能活性，比如合成槲皮素酯類、醚類、金屬配合物等[58]，徐浩等[59]在槲皮素5'端引入磺酸基團(tuán)合成了槲皮素衍生物，其在雙蒸水中的溶解度為槲皮素的4 621倍，并且槲皮素磺酸化衍生物在體外對腫瘤細(xì)胞的抑制作用與槲皮素相同，并且體內(nèi)抑瘤活性顯著提高。王繼群等[60]利用槲皮素和新戊酸銅合成一種新型配合物（槲皮素∶銅=1∶1），并探究了其在體外對肝癌細(xì)胞Hep3B的毒性抑制作用，IC50值為78.08 μg/mL。

另外，尋找一些藥物載體，如納米顆粒、納米膠囊等也能提高槲皮素利用度[61]。邸靜等[62]制備了粒徑小至173.21±0.90nm、載藥量高達(dá)80.40%±1.44%的槲皮素納米混懸劑，比槲皮素在溶液中的溶解性高290倍，而且在體外能夠緩釋36h。Ren等[63]用納米金和槲皮素制備了槲皮素納米顆粒，發(fā)現(xiàn)其能夠有效降低人常見的幾種肝癌細(xì)胞MHCC97H、Hep3B、HCCLM3和Bel7402的毒性，并促進(jìn)它們的凋亡，他們還研究了槲皮素納米顆粒對NF-κB/COX-2、AP-2β/hTERT和Akt/ERK1/2等信號通路的調(diào)節(jié)作用，證明了槲皮素納米顆粒在體外對肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用。Rahimi等[64]將槲皮素負(fù)載在殼聚糖-喹啉納米粒上，其載藥量和包封率分別為4.8%～9.6%和65.8%～77%，并且在體外試驗中發(fā)現(xiàn)槲皮素納米粒有良好的緩釋現(xiàn)象。通過對槲皮素的修飾改性或者尋找合適的藥物載體都能夠大大提高槲皮素在醫(yī)藥應(yīng)用中的利用度，但真正將槲皮素投入人活體試驗的研究還有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)論和展望

大量研究表明，槲皮素對化學(xué)性肝損傷發(fā)揮出了良好的抗氧化和抗炎活性，主要體現(xiàn)在維持氧化還原穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路、抑制炎癥因子釋放、控制相關(guān)酶的合成與釋放等方面[65]。然而，槲皮素的溶解性差、不穩(wěn)定等因素限制了它的應(yīng)用，近年來大量研究者致力于槲皮素的改性與修飾，最大程度保留和提高其功能活性。另外，槲皮素的研究多集中于腫瘤細(xì)胞體外試驗和小鼠體內(nèi)試驗，而缺乏臨床試驗，所以對于槲皮素是否真正能夠投入臨床醫(yī)藥仍需要更加深入的研究。

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Abstract：This paper briefly described the pathogenesis of chemical liver injury induced by alcohol，drugs and other chemical substances，and mainly clarified the protective mechanism and effect of quercetin on different models of liver injury，and analyzed the application prospect of quercetin to provide scientific basis for the development of liver care food and drug.

Keywords：chemical liver injury;quercetin;health food;mechanism

（責(zé)任編輯 李婷婷）