鑄就病毒防控之盾 推進(jìn)成果落地生根
——記香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系教授何明亮

張 聞 呂騰波

何明亮

人類自誕生以來就一直處于與病毒的“戰(zhàn)爭”之中?？梢哉f，人類的歷史就是一部與各類病毒的斗爭史。

20世紀(jì)后半葉，隨著現(xiàn)代科學(xué)的迅猛發(fā)展，分子生物學(xué)與分子病毒學(xué)日漸成熟，人們開始通過知識創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步戰(zhàn)勝各種病毒。而正是在這一時(shí)期，香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系教授何明亮投入相關(guān)領(lǐng)域研究中，直至今日?！岸嗄陙恚液蛨F(tuán)隊(duì)的主要研究精力就放在分子病毒學(xué)上面，研究病毒的感染機(jī)理和致病機(jī)理，然后研發(fā)相應(yīng)的藥物去治療病毒引起的疾病，包括腫瘤、急性傳染病等?！彼f。

在幾十載的科研攻堅(jiān)歲月中，何明亮領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)通過不懈開拓，率先建立世界上快速而敏感乙肝病毒復(fù)制中間體cccDNA的檢測技術(shù)；研發(fā)出靶向?qū)Ｒ坏目拱┒嚯?，對多種癌細(xì)胞有極強(qiáng)的致死作用，科研成果在領(lǐng)域內(nèi)引起了極大的反響。如今，他最大的心愿就是推進(jìn)相關(guān)科研成果的轉(zhuǎn)化與落地，使其真真正正造福于社會(huì)大眾。

逐夢：從農(nóng)村走向世界

窮且益堅(jiān)，不墜青云之志。何明亮的人生之路，就是一名農(nóng)村學(xué)子的逆襲史。從小在四川山區(qū)長大的他，早早就經(jīng)歷了生活的艱難，在同齡人早早輟學(xué)的大環(huán)境下，他一步步讀完初中、高中。功夫不負(fù)有心人，何明亮在高考時(shí)以優(yōu)異的成績考入四川大學(xué)。

科學(xué)家們預(yù)言，21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)。而何明亮所就讀的正是四川大學(xué)的王牌專業(yè)——生物化學(xué)專業(yè)。在本科學(xué)習(xí)期間，他就開始嘗試從植物中提取一些蛋白，研究其生物學(xué)功能。通過在這一領(lǐng)域不斷學(xué)習(xí)，何明亮對生物化學(xué)也有了更加深刻的認(rèn)知。

從四川大學(xué)畢業(yè)后，何明亮一直希望能夠接觸到這一領(lǐng)域更加前沿的科研技術(shù)，就這樣，他來到了中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所攻讀分子生物學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。這一階段，他師承我國著名的分子生物學(xué)家李載平院士，在科研領(lǐng)域不斷實(shí)踐與打磨，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。彼時(shí)，雖然我國的生物化學(xué)研究領(lǐng)域有了極大的發(fā)展，但相較于國外而言，研究水平、研究條件仍比較落后。為了能夠“走出去”，和領(lǐng)域內(nèi)更多優(yōu)秀的科研學(xué)者交流、合作，何明亮前往美國羅斯威爾帕克癌癥研究所和密蘇里州圣路易市華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。在國外多年的科研生涯中，何明亮的科研思維得到了更加系統(tǒng)的鍛煉，研究方法也更具標(biāo)準(zhǔn)化，這一切也無形中讓他的科研水平有了極大的提升，為他后續(xù)科研工作的開展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

歸國：創(chuàng)新研發(fā)抗病毒、抗癌藥物

游子思?xì)w，心系祖國。無論事業(yè)發(fā)展到什么階段，無論時(shí)代如何變遷，“科學(xué)報(bào)國”永遠(yuǎn)是科學(xué)家不懈奮斗的動(dòng)力之源，也是何明亮的初心。2000年年底，暌違祖國5年的何明亮來到了香港大學(xué)分子生物研究所，擔(dān)任助理教授，開始了新一輪的科研探索之旅。

彼時(shí)，乙型肝炎在香港乃至整個(gè)亞太地區(qū)蔓延，第一代乙肝藥物——“拉米夫定”（怡干樂）正式面世。然而，經(jīng)過一系列臨床應(yīng)用，科學(xué)家們卻發(fā)現(xiàn)：乙肝患者在使用拉米夫定一段時(shí)間后，很快就會(huì)產(chǎn)生抗藥性，進(jìn)而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。而如何確定乙肝治療指標(biāo)，是困擾醫(yī)生及科學(xué)工作者的關(guān)鍵問題。

當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，乙肝病毒的復(fù)制中間體cccDNA在起作用。如何定量測定cccDNA成為一個(gè)亟待解決的難題。當(dāng)時(shí)，恰好定量PCR技術(shù)剛剛發(fā)明，在這一技術(shù)的支撐下，何明亮和團(tuán)隊(duì)成員設(shè)計(jì)了相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案，率先建立了世界上快速而敏感乙肝病毒復(fù)制中間體cccDNA的檢測技術(shù)。成果發(fā)表后，相關(guān)技術(shù)迅速推廣到國內(nèi)各大醫(yī)院應(yīng)用。隨后在香港中文大學(xué)的研究中，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)存在天然免疫，揭示了肝細(xì)胞的一種抗乙肝病毒（HBV）的新機(jī)理。

自2015年來到香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系之后，何明亮基于之前自己在基因調(diào)控領(lǐng)域所做的研究工作，將研究方向集中在了傳染病和癌癥的分子機(jī)制、抗病毒與抗癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，展開了一系列深度科研探索。

2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（2016年登記資料）。報(bào)告中顯示，我國癌癥發(fā)病新發(fā)病例406.4萬人，差不多每分鐘就有8個(gè)人罹患癌癥。如何降低癌癥治療費(fèi)用，提高治療效果，開發(fā)一系列安全、高效、可負(fù)擔(dān)的抗癌產(chǎn)品，成為制藥行業(yè)急需解決的一大難題。而多肽類藥物因其高效、低毒和良好靶向特異性，已經(jīng)成為藥物研發(fā)的主流。

目前，在國內(nèi)具有自主知識產(chǎn)權(quán)、標(biāo)靶明確、有應(yīng)用前景的多肽類抗癌藥物極少。很多小分子藥物因標(biāo)靶不明確，常常脫靶，對正常的細(xì)胞或組織造成毒性及破壞，對患者產(chǎn)生毒副作用。建立一個(gè)無毒副作用的標(biāo)靶特異的多肽研究平臺，研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗癌多肽，具有巨大的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì)價(jià)值。

在博士后研究階段，何明亮和研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)了T-box家族的轉(zhuǎn)錄因子在進(jìn)化中高度保守，在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。經(jīng)過進(jìn)一步的科研實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí)了TBX3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。根據(jù)這一特性，何明亮和研究團(tuán)隊(duì)通過靶向?qū)Ｒ恍院Y選，最終得出了活性更高、通透性好、半衰期更長、給藥途徑更方便的抗癌多肽，抑制腫瘤的效果明顯優(yōu)于已有的商業(yè)化多肽。值得一提的是，他們研發(fā)的這類多肽藥物一方面可以抑制腫瘤的生長，另一方面還可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，具有廣闊的應(yīng)用前景。

何明亮與他的博士后、博士生團(tuán)隊(duì)

落地：極力推動(dòng)成果轉(zhuǎn)化

板凳甘坐十年冷，只為心中科研夢。雖然何明亮團(tuán)隊(duì)在腫瘤多肽藥品的開發(fā)中已攻關(guān)探索了多年，但他們深知，現(xiàn)在還遠(yuǎn)不是要停下來的時(shí)候。如今，擺在他和團(tuán)隊(duì)面前的最大問題，就是科研成果的轉(zhuǎn)化與落地。

在此之前，肝癌患者大多數(shù)服用的都是“索拉非尼”，這種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物，被人們稱為“治療晚期癌癥的唯一藥品”。但是這種藥物不僅價(jià)格昂貴，還容易引起頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、嘔吐、腹瀉等副作用。而何明亮團(tuán)隊(duì)發(fā)明的多肽對其他腫瘤（如肺癌、腸癌、乳腺癌等）也有很好的抑制效果，多肽藥物中的“多肽”在發(fā)揮作用后，就會(huì)被降解為氨基酸，能夠極大地降低其藥效對人體的傷害。同時(shí)，這一藥物對腫瘤、乙肝、帶狀皰疹病毒都有很好的療效。可以說，這一藥品為相關(guān)疾病的治療打開了新的窗口。

除此之外，何明亮還和研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑從嶺南山竹中分離出高效抗癌小分子TDP，并將這一物質(zhì)與Hsp27這一理想的抗腫瘤藥靶相結(jié)合，以此誘導(dǎo)Hsp27降解。為提高抗癌效果、降低毒副作用，他們成功設(shè)計(jì)、合成了系列TDP衍生物，并將其抗肝癌活性提高了500～1800倍，對腫瘤細(xì)胞的選擇性提高了30倍以上。

漫漫科研路，創(chuàng)新不停歇。近期，何明亮還與香港城市大學(xué)化學(xué)系朱光宇教授合作，嘗試了一個(gè)完全不同的策略。他們先將高毒性、無腫瘤專一性的順鉑Pt（Ⅱ）制作成無毒的Pt（Ⅳ），利用近紅外激活的小分子Pt（Ⅳ）光氧化劑以不依賴氧的方式直接氧化細(xì)胞內(nèi)生物分子，實(shí)現(xiàn)可控有效消除腫瘤干細(xì)胞。值得一提的是，這一研究在體外及動(dòng)物體內(nèi)的試驗(yàn)中獲得成功，相關(guān)創(chuàng)新成果發(fā)表在《自然·化學(xué)》（Nature Chemistry）雜志。

如今，在完成前期實(shí)驗(yàn)室研究工作之后，何明亮團(tuán)隊(duì)的首要任務(wù)就是推進(jìn)相關(guān)科研成果的臨床應(yīng)用。雖然，這一過程任重而道遠(yuǎn)，需要相關(guān)技術(shù)、平臺、資金等相互協(xié)作與支撐，有可能會(huì)因?yàn)槟承┉h(huán)節(jié)的支持力度不足而陷入停滯，但何明亮的信念卻從未動(dòng)搖。

一代人有一代人的奮斗，一個(gè)時(shí)代有一個(gè)時(shí)代的擔(dān)當(dāng)。在何明亮看來，祖國的需要就是他努力的方向。未來，何明亮還會(huì)和團(tuán)隊(duì)成員們朝著產(chǎn)業(yè)化的方向繼續(xù)前行，讓相關(guān)成果真正變成能夠提高人們健康水平的藥物。