百令膠囊結(jié)合丹參多酚酸鹽對(duì)糖尿病腎?、羝诶夏昊颊吣I功能和血糖情況影響分析

孫勝奎　范銀燕　左麗娜　廖建紅

摘要 目的：探討百令膠囊輔助丹參多酚酸鹽應(yīng)用于老年糖尿病腎病Ⅳ期患者，對(duì)其血糖水平與腎功能的調(diào)節(jié)作用。方法：選取2017年1月至2018年1月湖北省黃石市第二醫(yī)院收治的老年糖尿病腎?、羝诓±?30例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組65例。對(duì)照組采取丹參多酚酸鹽單純給藥治療，觀察組采取百令膠囊+丹參多酚酸鹽治療。比較治療前和治療4周后的2組在血糖水平和腎功能指標(biāo)方面的變化。結(jié)果：1）觀察組腎功能β2-MG（2.03±0.84）mmol/L、UPE（120.61±9.25）mg/d、Scr（220.56±12.18）μmol/L、BUN（2.42±0.69）mmol/L、UAER（325.13±12.08）mg/24 h顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;2）觀察組Leptin（7.03±1.09）ng/mL、2 hPG（7.61±0.85）mmol/L、HbA1c（7.56±1.23）%、FPG（5.13±1.24）mmol/L顯著低于對(duì)照組，APN（15.22±2.16）mg/L顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;3）觀察組總不良反應(yīng)率7.69%和對(duì)照組9.23%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)于老年糖尿病腎?、羝诨颊撸刹扇“倭钅z囊配合丹參多酚酸鹽的中西醫(yī)結(jié)合治療模式，能有效控制患者血糖水平，改善多項(xiàng)腎功能指標(biāo)，不良反應(yīng)較少，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞 百令膠囊;丹參多酚酸鹽;糖尿病腎?、羝?腎功能;血糖情況

Effects of Bailing Capsule Combined with Salvia Miltiorrhiza Polyphenolic Acid on Renal Function and Blood Glucose in Elderly Patients with Stage Ⅳ Diabetic Nephropathy

Sun Shengkui，F(xiàn)an Yinyan，Zuo Lina，Liao Jianhong

（The Second Hospital of Huangshi，Huangshi 435000，China）

Abstract Objective：To investigate the regulation effect of Bailing Capsule combined with salvia miltiorrhiza polyphenolic acid on renal function and blood glucose in elderly patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy.Methods：From January 2017 to January 2018，130 cases of elderly patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy were selected in the Second Hospital of Huangshi.According to different treatment methods，they were randomly divided into an observation group and a control group.There were 65 cases in each group.The control group was treated with salvia miltiorrhiza polyphenolic acid alone and the experimental group was treated with Bailing Capsule combined with salvia miltiorrhiza polyphenolic acid.The changes of blood glucose and renal function were compared before and after the treatment for 4 weeks.Results：1）In the observation group，the renal function β2-MG（2.03±0.84）mmol/L，UPE（120.61±9.25）mg/d，Scr（220.56±12.18）μmol/L，BUN（2.42±0.69）mmol/L，UAER（325.13±12.08）mg/24 h were significantly lower than that of the control group（P<0.05）; 2）In the observation group，Leptin（7.03±1.09）ng/mL，2 hPG（7.61±0.85）mmol/L，HbA1c（7.56±1.23）%，F(xiàn)PG（5.13±1.24）mmol/L were significantly lower than that of the control group and APN（15.22±2.16）mg/L was significantly higher than that of the control group（P<0.05）; 3）There was no significant difference in the total adverse reaction rate between the observation group（7.69%）and the control group（9.23%）（P>0.05）.Conclusion：For the elderly patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy，combined therapy of traditional Chinese medicine and western medicine of Bailing Capsule combined with salvia miltiorrhiza polyphenolic acid can effectively control the blood glucose level of the patients，improve renal function indexes，and there are less toxic and side effects which has good clinical application value.

Key Words Bailing capsule; Salvia miltiorrhiza polyphenolic acid; Diabetic nephropathy stage Ⅳ; Renal function; Blood glucose

中圖分類號(hào)：R256.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.039

糖尿病腎病屬于糖尿病微血管并發(fā)癥中最多的一種，是造成糖尿病患者致殘、死亡的最主要因素。近幾年有研究表明[1]，糖尿病腎病已成為終末期腎病首要病因，占糖尿病全部并發(fā)癥中的1/5～2/5。由于本病早期癥狀較為隱匿，進(jìn)展較慢，常常難以受到足夠的重視，而一旦進(jìn)展到大量蛋白尿期，患者則會(huì)出現(xiàn)腎功能損害加劇的現(xiàn)象，且難以逆轉(zhuǎn)。丹參多酚酸鹽具有活血、化瘀、通脈等多重療效，在糖尿病腎病治療中取得一定效果[2]。但隨著中西醫(yī)結(jié)合治療理念的逐步完善，百令膠囊結(jié)合丹參多酚酸鹽的治療模式為糖尿病腎?、羝诘闹委熖峁┝诵滤悸?，本研究現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果加以整理，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年1月湖北省黃石市第二醫(yī)院收治的老年糖尿病腎?、羝诓±?30例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組65例。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 達(dá)到《中國(guó)糖尿病防治指南》內(nèi)關(guān)于糖尿病的診斷準(zhǔn)則[3]：患者空腹血糖不低于7.0 mmol/L，隨機(jī)血糖不低于11.1 mmol/L，微量白蛋白尿超過(guò)>30 mg/d。糖尿病腎病以Mogensen分期法評(píng)價(jià)結(jié)果為Ⅳ期，6個(gè)月期間尿白蛋白排出量500 mg/24 h的情形超過(guò)3次。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者均無(wú)心腦血管疾病;2）簽署知情同意書(shū);3）無(wú)肝功能不全;4）年齡低于70歲;5）均為2型糖尿病;6）無(wú)其他腎臟實(shí)質(zhì)性病變;7）無(wú)血液系統(tǒng)與感染性疾病[4]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并惡性腫瘤;2）存在藥物過(guò)敏反應(yīng);3）近3個(gè)月有相同藥物治療史者;4）存在出血傾向者;5）妊娠及哺乳期者[4]。

1.5 治療方法 對(duì)全部受試者開(kāi)展對(duì)癥治療，使用胰島素進(jìn)行血糖的控制，注意攝入低蛋白、低鹽飲食。對(duì)照組采取注射用丹參多酚酸鹽治療（上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050249）：取200 mg，充分溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈注射，1次/d，持續(xù)治療4周。觀察組基于對(duì)照組，給予百令膠囊（杭州中美華東制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036）：服用2.5 g/次，早晚服用，口服4周。

1.6 觀察指標(biāo) 血液采集時(shí)間是在使用藥物治療前和治療4周后，采集2組患者空腹4 mL外周靜脈血，分裝在2個(gè)試管內(nèi)。取一份血液樣本進(jìn)行腎功能指標(biāo)的檢測(cè)，以美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)為：AU680）進(jìn)行，檢測(cè)血肌酐（Serum creatinin，Scr）濃度，方法為堿性苦味酸法;尿素氮（Usea Nitrogen，BUN）濃度，方法為二乙酰一肟法;β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），方法為免疫測(cè)定法。采集患者24 h尿液，兌入5 mL甲苯防腐，檢測(cè)尿蛋白排出量（Urinary Protein Excretion，UPE），方法為磺基水楊酸比濁法，并計(jì)算尿白蛋白排泄率（Urinary Albumin Excretion Rate，UAER）。用另一份血液樣本進(jìn)行血糖相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），檢測(cè)方法為高液壓相層分析;脂聯(lián)素（Adiponectin，APN），方法為膠體金免疫層析技術(shù);血清瘦素（Leptin），方法為放射免疫法。上述試劑盒均由上海信裕生物科技公司提供。另外用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀及配套試紙檢測(cè)餐后2 h血糖（2-hour Postprandial Blood Glucose，2 hPG）和空腹血糖（Fasting Blood-glucose，F(xiàn)PG）。觀察2組用藥期間的不良反應(yīng)情況，并記錄比較。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立臨床資料的數(shù)據(jù)庫(kù)，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)程序CHISS進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并發(fā)癥等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，β2-MG、Leptin等計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腎功能指標(biāo)變化的比較 用藥前，2組腎功能指標(biāo)表達(dá)濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），用藥后，2組Scr、BUN、β2-MG、UPE、UAER均顯著降低（P<0.05），觀察組各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者血糖水平變化的比較 用藥前，2組各項(xiàng)血糖相關(guān)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），用藥后，2組APN均顯著上升，HbA1c、Leptin、2 hPG、FPG均顯著降低（P<0.05），觀察組APN均顯著高于對(duì)照組，其余各項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組總不良反應(yīng)率7.69%，對(duì)照組9.23%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

糖尿病腎病為一類多因素參與的腎臟微血管并發(fā)癥，其病理學(xué)機(jī)制為清蛋白濾出，腎小球基底膜厚度增加，腎臟血流灌注提高，使其處于高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)，細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積聚，形成腎固有細(xì)胞損傷，并分泌多種趨化因子和炎性反應(yīng)物質(zhì)，對(duì)腎系膜細(xì)胞造成刺激，產(chǎn)生大量膠原纖維、層粘連蛋白，促使腎小球硬化、間質(zhì)纖維化發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)本病[5-7]。糖尿病腎病Ⅳ期患者多具有持續(xù)大量蛋白尿的特點(diǎn)，UPE與UAER明顯升高，使其腎功能不可逆轉(zhuǎn)的下降，其中Scr為肌肉組織代謝產(chǎn)物，當(dāng)患者腎功能不全時(shí)，大量Scr蓄積在體內(nèi)，形成對(duì)機(jī)體有害的毒素;BUN為蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，在腎小球?yàn)V過(guò)率低于正常水平50%時(shí)，BUN會(huì)出現(xiàn)快速增加的變化，積蓄體內(nèi)有毒的氨[8];β2-MG為一類小分子球蛋白，多是由淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞釋放的，有近端腎小管功能的作用，在糖尿病腎病Ⅳ期病變患者中，受到慢性腎衰、腎小管損傷等因素影響，β2-MG往往會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)[9-10]。本研究觀察了糖尿病腎?、羝诨颊咧委熐昂竽I功能變化，結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)過(guò)治療后腎功能指標(biāo)BUN、β2-MG、UPE、Scr、UAER均顯著低于治療前和對(duì)照組（P<0.05），提示觀察組對(duì)腎功能的保護(hù)作用更為明顯。

糖尿病腎病發(fā)病時(shí)，大量相關(guān)細(xì)胞因子均存在異常表達(dá)，其中高血糖為糖尿病腎病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，有研究認(rèn)為[11]，高血糖是機(jī)體代謝異常通路最重要誘因，是本病發(fā)生的始發(fā)因素。糖代謝紊亂與糖尿病腎?、羝诩膊∵M(jìn)展直接的關(guān)系可能是，當(dāng)患者處于糖尿病腎病情況下，機(jī)體50%左右的葡萄糖要依靠腎臟來(lái)代謝，為腎臟糖負(fù)荷增加了較大負(fù)擔(dān)，而長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)，造成更多的糖基化代謝產(chǎn)物被生成及釋放，這些糖基化終末代謝產(chǎn)物作用在患者腎臟部位，可造成腎小球孔徑變大、電荷選擇性喪失，使腎小球基底膜增厚，濾過(guò)膜的通透性改變，繼而誘發(fā)白蛋白尿[12]。同時(shí)，高血糖狀態(tài)還會(huì)造成血漿膠體滲透壓增加，APN與Leptin異常升高。其中APN為一類多域蛋白質(zhì)，具有促進(jìn)葡萄糖與脂肪酸氧化物吸收的作用，以此改變胰島素敏感效應(yīng)，在糖尿病腎?、羝诨颊咧?，APN表達(dá)濃度顯著降低;Leptin通常是白色脂肪組織所合成及分泌的，為一類肥胖基因編碼蛋白質(zhì)，具有促進(jìn)新陳代謝，維持能量平衡，調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存的作用[13]。通過(guò)本研究觀察，觀察組在治療后患者Leptin、2 hPG、FPG、HbA1c顯著下降，APN顯著上升（P<0.05），提示觀察組對(duì)血糖及糖尿病腎?、羝诨颊呦嚓P(guān)指標(biāo)的調(diào)控作用更為有效。

在糖尿病腎病的常用藥物中，丹參多酚酸鹽主要是由丹參乙酸鎂構(gòu)成的，其藥理學(xué)機(jī)制是通過(guò)鉀通道的開(kāi)放，改善了機(jī)體炎性反應(yīng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞得到有效的遷移，緩解了鈣超載癥狀，降低了醛糖還原酶活性，因而對(duì)促進(jìn)微血管血流，抗血小板、抗氧化，修復(fù)缺血再灌注損傷組織，增強(qiáng)微循環(huán)灌注有良好效果，提升了患者的腎功能，維持了血糖穩(wěn)定[14]。

在中醫(yī)學(xué)理念中，糖尿病腎病又叫做“消渴腎病”，歸為“水腫”“脹滿”等范疇。其中《圣濟(jì)總錄》中記載了：“消腎，小便白池如凝脂，形體贏弱”，初步說(shuō)明了“消腎”的概念，認(rèn)為蛋白尿?yàn)橄誓I病最主要的并發(fā)癥之一。通過(guò)我國(guó)古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病腎病的認(rèn)知，我們認(rèn)為，糖尿病腎病的病機(jī)屬于肺、胃、腎三臟陰傷，腎陽(yáng)虛衰，陰損及氣，日久造成氣血兩傷，濁毒內(nèi)停[15]。百令膠囊的主要成分是腺苷、蟲(chóng)草多糖、氨基酸、蟲(chóng)草酸、蟲(chóng)草素等，經(jīng)過(guò)人工低溫發(fā)酵制成，為冬蟲(chóng)夏草無(wú)性型菌絲體干粉制劑。其中冬蟲(chóng)夏草在我國(guó)古代醫(yī)家著作《本草從新》中明確指出[16]，其有“保肺益腎、止血化痰、已勞嗽”的作用。經(jīng)過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，其有效成分中的氨基酸、腺苷等物質(zhì)對(duì)促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增生，促進(jìn)血液循環(huán)、改善細(xì)胞免疫功能、防止血小板聚集有明顯效果。通過(guò)觀察2組不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)2組具有較為相似的不良反應(yīng)率，且癥狀均較為輕微，無(wú)需其他治療措施，可自行緩解。

綜上所述，百令膠囊配合丹參多酚酸鹽適用于糖尿病腎?、羝诘闹委?，能夠有效改善患者腎功能，促進(jìn)患者血糖平衡，同時(shí)不良反應(yīng)較小。

參考文獻(xiàn)

[1]Zubiri I，Posadaayala M，Sanzmaroto A，et al.Diabetic nephropathy induces changes in the proteome of human urinary exosomes as revealed by label-free comparative analysis[J].Journal of Proteomics，2014，96（2）：92-102.

[2]王琳琳，李志鵬，郝秀輕，等.丹參多酚酸鹽聯(lián)合百令膠囊對(duì)老年糖尿病腎病患者腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，42（7）：836-839.

[3]Yokoyama H，Deckert T.Central Role of TGF-β in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy and Macrovascular Complications：A Hypothesis[J].Diabetic Medicine A Journal of the British Diabetic Association，2015，13（4）：313-320.

[4]王平，高會(huì)智，萬(wàn)世文，等.羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合百令膠囊治療糖尿病腎病Ⅳ期臨床觀察[J].中國(guó)藥師，2015，18（6）：967-969.

[5]劉春燕，陳云霞，蘇俊平，等.百令膠囊對(duì)糖尿病腎病患者單核細(xì)胞Toll樣受體4表達(dá)及炎性因子的影響[J].河北醫(yī)藥，2015，37（24）：3703-3706.

[6]唐國(guó)文，黃宗海，王會(huì)清.前列地爾聯(lián)合百令膠囊對(duì)早期糖尿病腎病患者腎功能和血清炎性因子的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（5）：645-650.

[7]Chowdhury T A，Dyer P H，Kumar S，et al.Lack of association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with diabetic nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus[J].Diabetic Medicine A Journal of the British Diabetic Association，2015，14（10）：837-840.

[8]Jha J C，Gray S P，Barit D，et al.Genetic targeting or pharmacologic inhibition of NADPH oxidase nox4 provides renoprotection in long-term diabetic nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn，2014，25（6）：1237-1254.

[9]武莉，閆大鈞，荊仕娟，等.纈沙坦聯(lián)合百令膠囊對(duì)早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率的影響觀察[J].中國(guó)藥師，2014，17（9）：1532-1534.

[10]De N L，Gabbai F B，Liberti M E，et al.Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy：targeting the renal tubule in diabetes[J].American Journal of Kidney Diseases the Official Journal of the National Kidney Foundation，2014，64（1）：16-24.

[11]Yagame M，Suzuki D，Jinde K，et al.Significance of urinary type IV collagen in patients with diabetic nephropathy using a highly sensitive one-step sandwich enzyme immunoassay[J].Journal of Clinical Laboratory Analysis，2015，11（2）：110-116.

[12]Zhang M Z，Wang Y，Paueksakon P，et al.Epidermal growth factor receptor inhibition slows progression of diabetic nephropathy in association with a decrease in endoplasmic reticulum stress and an increase in autophagy[J].Diabetes，2014，63（6）：2063-2072.

[13]Kuno Y，Iyoda M，Shibata T，et al.Sildenafil，a phosphodiesterase type 5 inhibitor，attenuates diabetic nephropathy in non-insulin-dependent Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats[J].British Journal of Pharmacology，2015，162（6）：1389-1400.

[14]王平，萬(wàn)世文，杜新芝，等.百令膠囊聯(lián)合丹參多酚酸鹽對(duì)糖尿病腎?、羝诘南嚓P(guān)性研究[J].中國(guó)藥師，2016，19（3）：524-526.

[15]王葉菊，李翊嘉，王伊萌.百令膠囊聯(lián)合卡托普利對(duì)糖尿病腎病患者腎功能和胰島素抵抗的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（12）：1706-1708.

[16]田曉，魏建芬，劉曉慧，等.百令膠囊對(duì)糖尿病腎病腹膜透析患者VEGF活性、炎癥因子的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2014，31（7）：891-894.

（2018-04-28收稿 責(zé)任編輯：徐穎）