非瓣膜性心房顫動或心房撲動患者左心房血栓危險因素和抗凝治療分析

楊德彥 高鵬 劉永太 陳太波 程中偉 鄧華 程康安 林雪 陳未 方理剛 方全

心房顫動（房顫）和心房撲動（房撲）是常見的心律失常。導管消融是其節(jié)律控制的最有效手段之一［1-2］。左心房血栓（left atrial thrombus ，LAT）是房顫和房撲導管消融的禁忌證，建議術前行經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）進行排除［1］。在接受口服抗凝藥物治療≥4周的房顫患者中，LAT亦不少見，不同文獻報道LAT患病率差異較大［3-4］。對于已存在LAT的患者，其抗凝藥物選擇和抗凝后TEE復查時間尚無共識，而且抗凝治療效果并不理想［5］。評估抗凝治療后血栓持續(xù)存在危險因素的研究較少［4-6］。本研究旨在探討擬接受導管消融的非瓣膜性房顫或房撲患者LAT的危險因素及其抗凝治療效果和LAT持續(xù)存在的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月1日至2017年12月31日在北京協(xié)和醫(yī)院住院擬接受導管消融并行術前TEE篩查的358例患者，其中13例在上述時間內(nèi)住院接受二次消融，故僅納入首次消融的數(shù)據(jù)，另外10例患者缺少經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）資料，2例缺少TEE資料，因此最終納入研究333例。入選標準：（1）標準12導聯(lián)心電圖記錄到房顫和（或）房撲或動態(tài)心電圖記錄到持續(xù)＞30 s的房顫和（或）房撲；（2）有房顫和（或）房撲相關的明顯癥狀。排除標準：（1）置入人工機械或生物瓣膜；（2）風濕性心臟病中-重度二尖瓣狹窄；（3）存在抗凝禁忌證。

1.2 資料收集及分組

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料、TTE和TEE檢查結果。首次心電圖和（或）動態(tài)心電圖診斷房顫或房撲到消融的時間定義為病程。持續(xù)時間≤7 d定義為陣發(fā)性房顫或房撲，持續(xù)時間＞7 d定義為持續(xù)性房顫或房撲。左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜55%定義為下降，＜35%定義為嚴重下降。左心房或左心耳內(nèi)邊界清晰的回聲團塊定義為LAT。左心房或左心耳內(nèi)云霧狀和（或）旋渦狀回聲定義為左心房自發(fā)顯影（spontaneous echocardiographic contrast，SEC）。根據(jù)TEE結果分為LAT組（22例）和非LAT組（311例）。LAT組有17例患者接受復查，根據(jù)復查結果進一步分為LAT溶解組（10例）和LAT持續(xù)組（7例）；非LAT組進一步分為SEC組（102例）和無SEC組（209例）。

1.3 抗凝治療及隨訪

非LAT組患者（包括僅存在SEC的患者）接受導管消融。 LAT組患者不進行導管消融，給予口服抗凝治療，并預約返院復查TEE或左心房CT重建。觀察指標包括抗凝藥物種類和劑量、復查TEE或左心房CT重建的時間和次數(shù)、LAT是否持續(xù)存在。根據(jù)LAT是否持續(xù)存在分為LAT溶解組和LAT持續(xù)組。抗凝藥物選擇和抗凝后復查時間由門診醫(yī)師決定。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行分析。計量資料以（±s）或中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)及百分率表示，組間比較采取Fisher確切概率法檢驗。計數(shù)資料以P＜0.05的變量以及臨床相關的變量納入logistic多因素回歸分析，LAT和抗凝后LAT持續(xù)存在的危險因素用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床情況

TEE檢查發(fā)現(xiàn)僅有LAT者9例（2.7%），同時存在LAT和SEC者13例（3.9%），僅有SEC者102例（30.6%），既無LAT也無SEC者209例（62.8%），因此LAT患者共22例（6.6%）。在333例患者中，首次消融和二次消融患者分別有303例（91.0%）和30例（9.0%）。擬行房顫導管消融324例（97.3%），其中陣發(fā)性和持續(xù)性房顫分別有222例（68.5%，222/324）和102例（31.5%，102/324）；擬行房撲導管消融9例（2.7%），其中陣發(fā)性和持續(xù)性房撲分別有1例（1/9）和8例（8/9）。99例（29.7%）患者在首次TEE檢查前接受連續(xù)抗凝治療，抗凝中位時間為2（1，10）個月，其中華法林51例［維持國際標準化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］、達比加群42例（41例110 mg、每日2次；1例150 mg、每日2次），利伐沙班5例（1例20 mg、每日1次；2例15 mg 、每日1次；2例10 mg、每日1次），阿哌沙班1例（5 mg、每日2次）；103例（30.9%）患者接受連續(xù)抗血小板治療，其中阿司匹林90例（100 mg、每日1次），氯吡格雷13例（75 mg、每日1次）；131例未接受抗凝或抗血小板治療。

2.2 LAT組與非LAT組患者基線資料情況（表1）

兩組患者性別、年齡，年齡≥65歲、持續(xù)性房顫或房撲、病程、吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常比例等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。LAT組患者冠心病（36.4%比18.0%，P=0.048）和心肌梗死（13.6%比2.6%，P=0.029）比例高于非LAT組；LVEF［（59.5±15.3）%比（66.7±9.0），P=0.042］低于非LAT組，因而LVEF下降（36.4%比7.4%，P＜0.001）和嚴重下降（9.1%比0.6%，P=0.023）比例高于非LAT組。LAT組患者左心房前后徑［（44.2±7.6）mm比（40.9±5.6）mm，P=0.058］和CHA2DS2-VASc評分［2.5（1.0，4.0）分比2.0（1.0，3.0）分，P=0.073］較非LAT組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。

表1 LAT組與非LAT組患者基線資料情況

2.3 LAT組與非LAT組logistic回歸分析（表2）

logistic單因素回歸分析顯示，冠心?。∣R2.602，95%CI1.042～6.500，P=0.041）、LVEF下降（OR7.155，95%CI2.721～18.817，P＜0.001）與LAT的形成相關。logistic多因素回歸分析顯示，LVEF下降（OR6.112，95%CI2.041～18.302，P=0.001）是導管消融前TEE篩查發(fā)現(xiàn)LAT的獨立危險因素。

表2 左心房血栓危險因素logistic單因素及多因素回歸分析

2.4 無LAT患者基線資料情況及l(fā)ogistic回歸分析（表3～4）

非LAT患者進一步分為SEC組（102例）和無SEC組（209例）。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史、血脂異常、冠心病、心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。SEC組患者持續(xù)性房顫/房撲（52.9%比22.0%，P＜0.001）、高血壓?。?9.6%比52.6%，P=0.005）、糖尿病（29.4%比18.2%，P=0.029）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2（67.6%比55.0%，P=0.037）、LA前后徑≥40 mm（71.6%比44.0%，P＜0.001）、二尖瓣反流（80.4%比50.7%，P＜0.001）、LVEF下降（14.7%比3.8%，P=0.001）比例及左心室前后徑［（43.2±5.5）mm比（39.8±5.3）mm，P＜0.001］顯著高于無SEC組，而LVEF［（62.9±10.3）%比（68.5±7.7）%，P＜0.001］顯著低于無SEC組，差異均有統(tǒng)計學意義。

表3 無LAT患者臨床特點

表4 無LAT患者logistic回歸分析左心房自發(fā)顯影危險因素

logistic單因素回歸分析顯示，持續(xù)性房顫/房撲、高血壓病、糖尿病、BMI≥25 kg/m2、左心房前后徑≥40 mm、二尖瓣反流及LVEF下降均與SEC發(fā)生相關。logistic多因素回歸分析顯示，持續(xù)性房顫/房撲（OR2.376，95%CI1.322～4.269，P=0.004）、二尖瓣反流（OR2.813，95%CI1.513～5.230，P=0.001）及LVEF下降（OR2.762，95%CI1.012～7.544，P=0.047）是SEC的獨立危險因素。

2.5 隨訪復查

在22例首次TEE發(fā)現(xiàn)存在LAT的患者中，17例（77.3%）在本院接受隨訪復查（其中16例接受了TEE復查，1例接受左心房CT重建復查），首次復查距離首次TEE檢查中位時間98（73.5，114.0）d；其余5例（22.7%）未返本院進行復查。17例患者均在兩次檢查期間接受連續(xù)抗凝治療，其中華法林抗凝5例（29.4%），其INR在治療范圍內(nèi)的時間（time in therapeutic range，TTR）分別為（100.0%、63.9%、0.0、90.8%和71.8%）；達比加群抗凝12例（70.6%，11例劑量為110 mg、每日2次，1例150 mg、每日2次）；無患者應用利伐沙班。12例（70.6%）在首次TEE檢查前未接受抗凝治療，為新給予抗凝治療；3例（17.6%）維持原來抗凝藥物；2例（11.8%）改變抗凝藥物。17例患者治療性抗凝情況見圖1。

圖1 治療性抗凝情況

在接受復查的17例患者中，10例（10/17）LAT消失（LAT溶解組），另外7例（7/17）LAT持續(xù)存在（LAT持續(xù)組）。在首次復查LAT持續(xù)存在的患者中，有2例分別于86 d和175 d后進行了第二次TEE復查，再次復查結果分別為LAT消失和LAT持續(xù)存在。應用華法林和達比加群的患者LAT持續(xù)存在比例分別為3/5和4/12，相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.593）。與應用抗凝藥物患者相比，未應用抗凝藥物患者LAT持續(xù)存在比例較低（4/12比3/5），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.593）。

LAT持續(xù)組與LAT溶解組患者性別、持續(xù)性房顫／房撲、病程、吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。LAT持續(xù)組患者年齡（P=0.094）、左心房前后徑（P=0.065）和左心房前后徑≥46 mm比例（P=0.050）較LAT溶解組患者均有增大趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義（表5）。17例患者左心房前后徑中位數(shù)為46 mm，logistic單因素回歸分析顯示左心房前后徑≥46 mm是LAT持續(xù)的危險因素（OR14.000，95%CI1.135～172.642，P=0.039），而logistic多因素分析顯示則差異無統(tǒng)計學意義（表6）。

表5 接受LAT復查患者臨床特點

表6 logistic回歸分析左心房血栓持續(xù)存在的危險因素

3 討論

在房顫或房撲患者中， LAT并不少見，其患病率與不同人群特點、不同抗凝狀態(tài)有關。在一項回顧性研究中，非瓣膜性房顫或房撲患者LAT患病率高達7.8%［4］。雖然目前新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，，NOAC）已經(jīng)廣泛應用，但Wu等［3］報道，雖然經(jīng)過≥4周連續(xù)NOAC治療，在擬行房顫或房撲消融的609例患者中，TEE仍檢出17例（2.8%）LAT。本研究333例患者在首次TEE前僅有29.7%接受抗凝治療（其中華法林和NOAC比例分別為51.5%和48.5%），LAT患病率為6.6%，與既往文獻報道類似。

既往文獻報道了多種LAT形成的獨立預測因素，包括充血性心力衰竭或LVEF≤40%、左心房增大、持續(xù)性房顫等［3，7］。其中，充血性心力衰竭和LVEF下降是證據(jù)較為一致的預測因素。Wu等［3］報道，充血性心力衰竭或LVEF≤40%（OR4.4，95%CI1.6～12.0，P=0.003）是LAT的獨立預測因素。Huang等［7］也發(fā)現(xiàn)，LVEF≤55%與LAT或SEC相關（OR4.38，95%CI2.54～7.57，P＜0.001）。本研究LAT組患者LVEF顯著較低（P=0.042）、LVEF下降（P＜0.001）和嚴重下降（P=0.023）比例顯著較高， logistic多因素回歸分析提示LVEF下降是LAT和SEC的獨立危險因素，這與既往報道相一致。本研究LAT組患者LA前后徑有增大趨勢（P=0.058），若擴大樣本量，可能會有統(tǒng)計學差異。

CHADS2或CHA2DS2-VASc評分是否和LAT形成相關，既往報道并不一致。Decker等［8］回顧性分析了643例擬行轉復的非瓣膜性房顫患者的TEE資料，46例（7.2%）存在LAT，隨著CHADS2評分增加，LAT患病率顯著增加（P=0.0005）。一項研究納入414例至少接受3周NOAC的房顫患者，LAT患病率為3.6%，存在LAT的患者CHA2DS2-VASc評分顯著較高［3（3，4）分比 2（2，3）分，P=0.013］，CHA2DS2-VASc評分＞3分的比例顯著較高（47% 比 22%，P=0.026）［9］。然而，Huang等［7］通過對2173例非瓣膜性房顫患者的分析發(fā)現(xiàn)，107例（4.9%）存在LAT或SEC，與CHA2DS2-VASc評分為0分的患者相比，CHA2DS2-VASc評分1分（OR0.77，95%CI0.33～1.79）和2分（OR1.15，95%CI0.33～4.06）的患者LAT或SEC風險并無顯著升高。本研究LAT組患者CHA2DS2-VASc評分有升高趨勢（P=0.073），但差異無統(tǒng)計學意義。提示CHA2DS2-VASc評分雖能預測卒中風險，但對于LAT的預測能力仍需探討。

LAT患者抗凝治療效果并不理想。在Wu等［3］的研究中，15例LAT患者在3.1（2.2，4.7）個月抗凝后復查TEE，僅有8例（8/15）LAT消失。Niku等［4］的報道與之類似，63例LAT患者在抗凝（96±72）d后復查，僅37例（58.7%，37/63）LAT消失。在一項前瞻性多中心研究（X-TRA研究）中，53例非瓣膜性房顫或房撲且經(jīng)TEE檢查存在LAT的患者經(jīng)過6周利伐沙班（20 mg/15 mg、每日1次）治療后，血栓溶解率只有41.5%（22/53）［5］。本研究復查TEE的17例存在LAT的患者中，經(jīng)過中位時間98 d的抗凝（5例應用華法林，12例應用達比加群），10例血栓溶解。

探討LAT持續(xù)存在預測因素的研究較少。Niku等［4］研究提示，糖尿病患者LAT溶解的可能性較低（OR0.23， 95%CI0.061～0.853，P=0.028），而左心耳形態(tài)、抗凝藥物的種類、是否轉換抗凝方式均未提示和LAT持續(xù)存在相關性［4，6］。本研究提示，LAT持續(xù)組患者左心房前后徑有增大趨勢（P=0.065），通過左心房前后徑中位數(shù)區(qū)分左心房前后徑＜46 mm和≥46 mm的患者，logistic單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)左心房前后徑≥46 mm和LAT持續(xù)存在相關，可能與左心房增大，患者左心房及左心耳血流速度下降有關，但多因素分析差異無統(tǒng)計學意義。

本研究7例LAT持續(xù)存在的患者中，有2例再次復查TEE時，1例LAT溶解。有文獻報道44例LAT患者中，隨訪4.2（2.9，6.6）個月后復查，LAT溶解率為56.8%（25/44），其中有28.0%（7/25）末次復查距首次TEE超過6個月［6］。提示LAT患者TEE復查時間或需延長。

本研究為回顧性研究，復查TEE時間和頻率不統(tǒng)一，未能明確LAT溶解的確切時間；首次TEE檢查前接受華法林抗凝患者無詳細INR數(shù)值和檢測日期，無法計算TTR；未進行長時間隨訪，故未能評估LAT持續(xù)存在患者的卒中風險；樣本量較少，檢驗效能不足，或未能發(fā)現(xiàn)與LAT形成和持續(xù)存在相關的其他危險因素。

總之，本單中心研究提示對于非瓣膜性房顫或房撲患者，LAT較常見，LVEF下降可預測LAT形成。即使給予充分抗凝，仍有相當一部分患者LAT持續(xù)存在，對于此類患者其抗凝療程、抗凝藥物選擇須進一步探討。