破解人類感知之謎

楊先碧

人們初次見(jiàn)面，有時(shí)會(huì)以握手來(lái)表達(dá)自己的友好。握住對(duì)方的手，我們會(huì)感受到對(duì)方的體溫，同時(shí)也能體驗(yàn)到肌膚的觸感。人為什么能感受到溫度和觸碰？美國(guó)科學(xué)家大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的研究成果為人們解答了這個(gè)問(wèn)題，他們因發(fā)現(xiàn)了與溫度和觸覺(jué)相關(guān)的受體而獲得2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

*感覺(jué)的生理機(jī)制*

感覺(jué)是人類賴以生存的基本生理機(jī)能，包括視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、皮膚覺(jué)（觸覺(jué)、溫覺(jué)、冷覺(jué)、痛覺(jué)）、運(yùn)動(dòng)覺(jué)、平衡覺(jué)等。從生理機(jī)制上來(lái)講，感覺(jué)是感受器接受刺激所產(chǎn)生的表示身體內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)沖動(dòng)過(guò)程。

感受器就是感覺(jué)神經(jīng)元周圍突起的末梢。它能接受刺激，并把刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動(dòng)，由感覺(jué)纖維傳入神經(jīng)中樞引起感覺(jué)。一種感受器只能感受某種特定的刺激（如冷或熱），所以感受器的構(gòu)造是多種多樣的。

在感受器中，起重要作用的是受體。這些受體是一些生物大分子，其尺寸只有幾十納米，通過(guò)電子顯微鏡放大數(shù)萬(wàn)倍后才能看到它們的真容。受體分布在細(xì)胞中，有的在細(xì)胞膜上，有的在細(xì)胞內(nèi)部。在大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的研究開(kāi)展之前，人們已經(jīng)找到了與視覺(jué)、嗅覺(jué)等感覺(jué)相關(guān)的受體，但對(duì)溫覺(jué)、冷覺(jué)和觸覺(jué)的受體還一無(wú)所知。

*火辣辣的發(fā)現(xiàn)*

科學(xué)家對(duì)溫覺(jué)受體的發(fā)現(xiàn)具有一定的偶然性。20世紀(jì)90年代后期，大衛(wèi)·朱利葉斯開(kāi)始研究人們吃辣椒引發(fā)的身體反應(yīng)，企圖揭示“火辣辣”感覺(jué)的本質(zhì)。之前，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在辣椒中，對(duì)人體產(chǎn)生刺激起關(guān)鍵作用的是辣椒素，但是對(duì)其作用的微觀機(jī)制并不清楚。

觸覺(jué)受體Piezo1結(jié)構(gòu)圖

紅辣椒中的辣椒素

大衛(wèi)·朱利葉斯創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)個(gè)基因的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些基因可以對(duì)疼痛、溫度和觸覺(jué)作出反應(yīng)。最終，他確定了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因，這個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)，就是人體感受辣椒素的受體，后來(lái)被命名為“TRPV1”。這種受體位于細(xì)胞膜上，是一種離子通道型受體，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮的細(xì)胞中。這種受體可運(yùn)輸特定的離子（如鈉離子、鈣離子），從而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)可接收的電信號(hào)。

正是TRPV1這個(gè)受體，讓人們接觸辣椒素后產(chǎn)生“火辣辣”的熱感。如果我們?cè)诔酝昀苯泛蟾械诫y受，再喝點(diǎn)水或吃點(diǎn)冰激凌，那么就可以抑制TRPV1受體的興奮度，從而降低辣椒素帶來(lái)的熱感。進(jìn)一步的研究表明，TRPV1還可以對(duì)其他熱感作出反應(yīng)。因此，TRPV1也被科學(xué)家稱為“熱受體”或“溫覺(jué)受體”。

既然人體存在感受溫?zé)岬氖荏w，那么是不是也有感受涼爽的受體呢？在辣椒素受體研究的基礎(chǔ)上，大衛(wèi)·朱利葉斯把薄荷醇作為刺激源，從基因庫(kù)中找出相應(yīng)的基因，識(shí)別出能對(duì)薄荷醇作出反應(yīng)的TRPM8受體。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TRPM8受體在低溫的刺激下會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的電信號(hào)。因此，大衛(wèi)·朱利葉斯確認(rèn)它就是感知涼爽的受體，并將其稱為“涼受體”或“冷覺(jué)受體”。

*敏感的觸覺(jué)*

相對(duì)于對(duì)冷熱變化而言，人類對(duì)觸碰更為敏感。然而，當(dāng)人體感知溫度的機(jī)制被不斷揭示后，科學(xué)界仍不清楚人體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸覺(jué)的受體是什么。

阿登·帕塔普蒂安在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)了一種膠質(zhì)瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞在感受到觸碰帶來(lái)的壓力后會(huì)產(chǎn)生電信號(hào)。接下來(lái)，他也按照大衛(wèi)·朱利葉斯的研究方法去篩選控制觸覺(jué)的基因。他篩查出72個(gè)候選基因，然后將這些基因逐一滅活。每滅活一個(gè)基因，就檢測(cè)一下細(xì)胞是否還會(huì)在觸碰后產(chǎn)生電信號(hào)。如果某次滅活后檢測(cè)不到電信號(hào)，那么那次被滅活的基因就是對(duì)壓力敏感的基因。

冷覺(jué)受體源于對(duì)薄荷醇刺激的研究

最終，阿登·帕塔普蒂安找到了那個(gè)基因，并在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了這個(gè)基因編碼的受體。他將所發(fā)現(xiàn)的觸覺(jué)受體命名為“Piezo”，這個(gè)詞在希臘語(yǔ)中的意思是“壓力”。 他還發(fā)現(xiàn)這個(gè)受體有2種，并用數(shù)字1和2來(lái)進(jìn)行區(qū)分，即Piezo1和Piezo2。當(dāng)然，這兩個(gè)受體并不只是存在于膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，它們還存在于其他多種細(xì)胞中。和 TRPV1一樣，Piezo受體也是離子通道型受體，在細(xì)胞膜受到壓力后被激活。

阿登·帕塔普蒂安表示，他的研究生涯中曾經(jīng)歷過(guò)很長(zhǎng)一段時(shí)間進(jìn)展緩慢的階段，他甚至曾經(jīng)想過(guò)轉(zhuǎn)行，但最終還是堅(jiān)持了下來(lái)。在研究有所收獲時(shí)，他才發(fā)現(xiàn)那是一段非常迷人的旅程。目前，他對(duì)Piezo受體的研究已經(jīng)從生理學(xué)領(lǐng)域跨越到了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，希望能用自己的研究成果減緩或消除患者的“壓力”。

*為相關(guān)疾病提供治療線索*

每年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的相關(guān)成果，往往能讓我們更好地了解人體的一些奧秘，為保障人體健康提供幫助。2021年的獲獎(jiǎng)成果也是如此。感知溫度與觸碰是人類維持生命、減少傷害的重要功能，其受體和相關(guān)運(yùn)行機(jī)制的重要意義不言而喻。

大衛(wèi)·朱利葉斯的研究發(fā)現(xiàn)，熱受體TRPV1還與痛覺(jué)有關(guān)，尤其是與炎癥相關(guān)的疼痛有關(guān)。因此，如果能找到抑制TRPV1發(fā)揮作用的藥物，那么就能降低人體對(duì)疼痛的感知，達(dá)到緩解疼痛的效果，有效治療折磨不少患者的慢性疼痛，也能為抑制癌癥等疾病引發(fā)的疼痛提供新的方法。

大衛(wèi)·朱利葉斯（左）和阿登·帕塔普蒂安（右）

利用大衛(wèi)·朱利葉斯的研究方法，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了更多的TRP類受體，比如會(huì)被芥末激活的TRPA1受體、會(huì)被百里香激活的TRPA3受體。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥患者體內(nèi)，多種TRP受體發(fā)生了一定程度的變化。這表明，對(duì)TRP受體的監(jiān)測(cè)可用于診斷癌癥，對(duì)TRP受體的調(diào)控可以治療癌癥。

阿登· 帕塔普蒂安的研究表明，觸覺(jué)受體不但能讓我們有效地感知周圍的碰觸，而且還能在感知自身位置和運(yùn)動(dòng)等方面起到關(guān)鍵作用。與觸覺(jué)受體相關(guān)的基因突變會(huì)導(dǎo)致多種遺傳病，這些疾病表現(xiàn)為觸覺(jué)和本體感覺(jué)的改變，導(dǎo)致患者辨距困難、步態(tài)異常、脊柱側(cè)彎、肌肉無(wú)力和萎縮等。

隨著后續(xù)的深入研究，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，觸覺(jué)受體對(duì)調(diào)節(jié)其他與壓力有關(guān)的生理過(guò)程也會(huì)起到關(guān)鍵作用，比如血壓、呼吸和排泄。醫(yī)藥專家正在開(kāi)發(fā)調(diào)節(jié)觸覺(jué)受體的藥物，以緩解相關(guān)疾病給人類帶來(lái)的痛苦，比如高血壓、哮喘、大小便失禁等。

相關(guān)鏈接

獲獎(jiǎng)?wù)吆?jiǎn)介

大衛(wèi)·朱利葉斯，1955年出生于美國(guó)，1984年從美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校獲得博士學(xué)位，目前是加州大學(xué)舊金山分校教授。

阿登·帕塔普蒂安，1967年出生于黎巴嫩，1996年從美國(guó)帕薩迪納加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，目前為美國(guó)斯克里普斯研究中心教授，兼任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。