針刺聯(lián)合疏肝湯治療肝郁化火型不寐對(duì)患者睡眠及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響

趙宗剛 王勝男 金輝

摘要 目的：探討針刺聯(lián)合疏肝湯治療肝郁化火型不寐對(duì)患者睡眠及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響。方法：選取2015年12月至2018年1月濟(jì)南市第五人民醫(yī)院收治的肝郁化火型不寐患者184例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組92例。2組均給予常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用針刺聯(lián)合疏肝湯進(jìn)行治療，4周為1個(gè)療程，2組均連續(xù)治療2個(gè)療程。比較2組治療前后睡眠狀況及相關(guān)中醫(yī)癥狀積分;檢測(cè)并比較治療前后2組神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平。結(jié)果：與治療前比較，治療后2組入寐困難、醒后不寐、煩躁易怒、胸悶肋痛、頭痛面紅等主要中醫(yī)癥狀積分及PSQI評(píng)分均顯著下降（P<0.01），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）;且2組間各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P

關(guān)鍵詞 針刺;疏肝湯;肝郁化火型不寐;睡眠;神經(jīng)遞質(zhì)

Abstract Objective：To investigate the effect of acupuncture combined with Shugan Decoction on sleep and neurotransmitter expression in patients with liver depression transforming fire syndrome insomnia.Methods：A total of 184 liver depression transforming fire symdrome insomnia patients in Jinan Fifth People′s Hospital from December 2015 to January 2018 were selected as the study objects，and they were randomly divided into an observation group and a control group，with 92 cases in each group.The 2 groups were given routine treatment，and the observation group was treated with acupuncture combined with Shugan Decoction on that basis.4 weeks was a course of treatment.The two groups were treated continuously for 2 courses.The sleep status and traditional Chinese medicine（TCM）symptom scores before and after treatment between the 2 groups were compared.The neurotransmitter expression in the 2 groups before and after treatment were detected and compared.Results：Compared with before treatment，the main TCM symptoms such as insomnia，restlessness，irritability，chest pain，headache and PSQI scores of the 2 groups significantly decreased after treatment（P Key Words Acupuncture; Shugan Decoction; Liver depression transforming fire syndrome insomnia; Sleep; Neurotransmitter

中圖分類(lèi)號(hào)：R246.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.049

失眠是指患者因無(wú)法保持睡眠狀態(tài)而造成睡眠不足，久而久之患者可伴有焦慮、抑郁等不良情緒，免疫力和記憶力隨之下降，心腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，日常生活受到嚴(yán)重影響[1]。數(shù)據(jù)顯示[2]，我國(guó)失眠的發(fā)生率約為10% ～20%，西醫(yī)主要采用心理療法、鎮(zhèn)靜藥物進(jìn)行治療，旨在抑制機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，促使患者進(jìn)入生理性睡眠狀態(tài)，但臨床應(yīng)用中存在依賴(lài)性強(qiáng)、停藥后反跳風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)發(fā)生率增加等問(wèn)題，因此中醫(yī)療法逐漸引發(fā)臨床關(guān)注[3]。中醫(yī)將失眠歸屬于“不寐”范疇，認(rèn)為其發(fā)生主要在于臟腑失調(diào)、肝氣瘀滯、氣血失和、心神失養(yǎng)，其中肝郁化火型不寐最為常見(jiàn)，主張通過(guò)針刺、內(nèi)服中藥等進(jìn)行治療。研究[4]表明，針刺具有活血化瘀、調(diào)理氣血及寧心安神等功效;疏肝湯全方疏肝理氣、暢通氣血、健脾和胃，有助于患者恢復(fù)正常睡眠。神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常在失眠發(fā)病過(guò)程中的重要作用已經(jīng)得到普遍認(rèn)可[5]，本研究旨在探討針刺聯(lián)合疏肝湯治療肝郁化火型不寐對(duì)患者睡眠及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2018年1月濟(jì)南市第五人民醫(yī)院收治的肝郁化火型不寐患者184例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組92例。觀察組中男44例，女48例;年齡25～70歲，平均年齡（41.03±9.25）歲;病程0.5～6年，平均病程（4.02±1.25）年。對(duì)照組中男41例，女51例;年齡25～70歲，平均年齡（39.59±9.01）歲;病程0.5～7年，平均病程（4.28±1.34）年。2組患者性別、年齡及病程等主要一般資料經(jīng)比較其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比研究。入選患者均簽署知情同意書(shū)，且本研究得到我院倫理委員會(huì)審批許可。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》[6]中失眠的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中肝郁化火型不寐的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要癥狀為入寐困難、醒后不寐、煩躁易怒、胸悶肋痛、頭痛面紅、目赤、便秘等;年齡25～80歲;近期未擅自使用影響療效判定的催眠藥物;治療依從性良好者等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 因嚴(yán)重的軀體功能障礙或心理疾病而誘發(fā)失眠者;心、肝、腎、造血系統(tǒng)存在異常者;合并惡性腫瘤;酗酒或?yàn)E用藥物者;存在針刺禁忌證者;妊娠或哺乳期婦女等。

1.4 治療方法 2組均在睡前口服鎮(zhèn)靜催眠藥物予曲唑酮（沈陽(yáng)福寧藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060037），初始劑量50 mg，1次/d，3 d后視病情逐漸增加至100 mg/d;艾司唑侖片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021533），1 mg/次，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程;治療期間指導(dǎo)家屬幫助排解患者不良情緒，并幫助保持良好睡眠習(xí)慣，保持健康飲食。觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用針刺聯(lián)合疏肝湯進(jìn)行治療。針刺：患者取仰臥位，選取百會(huì)、神門(mén)、印堂、合谷，配穴為陽(yáng)陵泉、足三里、三陰交、太沖，局部常規(guī)消毒后，用0.30 mm×40 mm的毫針針刺上述穴位，進(jìn)針角度與皮膚成15°角，刺入深度約為15 mm，得氣后行提插捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉法，每次留針20 min，出針后按壓針孔止血，1次/d，4周為1個(gè)療程?？诜韪螠喊咨?、茯苓各15 g，白術(shù)、炙甘草、枳實(shí)、柴胡、素馨花各10 g，加水煎煮濃縮至300 mL，每日1劑，每日早晚分2次溫服，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) 1）采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)定量表（PSQI）[8]評(píng)估2組治療前后睡眠狀況，該量表主要包括入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠藥物、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙以及日間功能7個(gè)項(xiàng)目，總分0～21分，分值與睡眠質(zhì)量呈反比。2）依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評(píng)估2組治療前后入寐困難、醒后不寐、煩躁易怒、胸悶肋痛、頭痛面紅等主要中醫(yī)癥狀積分，按其嚴(yán)重程度分4個(gè)級(jí)別，分別計(jì)為0、2、4、6分，分值越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。3）分別于治療前后采集2組空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離血清，采用ELISA法檢測(cè)血清5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）水平。4）分別于治療前后采集2組空腹靜脈血3 mL，采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）法檢測(cè)外周血中蛋白激酶（PKC mRNA）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF mRNA）表達(dá)量，其中BDNF上游引物F：5′-CTCACACAACACTGCCCATGAT-3′，下游引物R：5′-CAGGATGGCCACTCAGAAATTC-3′，PKC上游引物F：5′-TGGAGTCCTGCTGTAT GAGATGTTG-3′，下游引物R：5′-ACAGTTTGTTCCATGATGGCTTG-3′。經(jīng)凝膠電泳，在凝膠成像系統(tǒng)下觀察電泳條帶，統(tǒng)計(jì)PKC mRNA、BDNF mRNA表達(dá)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，2組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后主要中醫(yī)癥狀積分及PSQI評(píng)分比較 與治療前比較，治療后2組入寐困難、醒后不寐、煩躁易怒、胸悶肋痛、頭痛面紅等主要中醫(yī)癥狀積分及PSQI評(píng)分均顯著下降（P<0.01），且觀察組均顯著低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 與治療前比較，治療后2組血清中5-HT水平顯著升高，血清NE、DA水平顯著下降（P<0.01），且2組間各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。見(jiàn)表2。

3 討論

失眠在全球范圍內(nèi)的發(fā)病人數(shù)逐年增多，長(zhǎng)期睡眠障礙不僅使得患者神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)紊亂，也會(huì)導(dǎo)致抑郁、焦慮等心理疾病的發(fā)生，因此失眠作為大眾健康問(wèn)題引發(fā)臨床關(guān)注[10]。

失眠在中醫(yī)范疇內(nèi)率屬于“不寐”“臥則驚”等范疇，不寐的發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，情志、飲食、臟腑、體虛等均與其有關(guān)。中醫(yī)理論中，心主神明，脾在志為思，肝主疏泄，情志不遂、思慮過(guò)重則會(huì)導(dǎo)致肝失疏泄、肝氣郁結(jié)、郁久化火，進(jìn)而引發(fā)肝魂不安、心神失守、失眠多夢(mèng)、難以入寐[11]?！鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》指出，衛(wèi)氣不得入于陰、營(yíng)衛(wèi)之氣衰竭等是失眠的癥結(jié)所在;《景岳全書(shū)》則有“真陰精血不足，陰陽(yáng)不交，而神有不安”的記載，總結(jié)較多中醫(yī)文獻(xiàn)后可知，肝郁化火型不寐與機(jī)體臟腑失調(diào)、肝氣郁結(jié)導(dǎo)致的心神失守密切相關(guān)，因此較多學(xué)者主張遵循疏肝解郁、調(diào)和臟腑、清熱化火的治療法則，從肝入手治療肝郁化火型不寐[12]。針刺是在中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的指導(dǎo)下刺激病灶或疾病相關(guān)穴位，同時(shí)施以靈活多變的針?lè)ǎl(fā)揮調(diào)和氣血、舒筋通絡(luò)、平衡陰陽(yáng)的作用;其中百會(huì)得刺可宣通陽(yáng)氣、健腦安神;神門(mén)得刺可顯著補(bǔ)益心氣、寧心安神;印堂得刺后可安神定驚、醒腦開(kāi)竅;合谷得刺后通經(jīng)活絡(luò)、清熱解表;太沖、足三里、陽(yáng)陵泉、三陰交等配穴得刺后共同發(fā)揮升發(fā)胃氣、燥化脾濕、通經(jīng)活絡(luò)、疏肝解郁之功，針灸上述主、配穴可有效調(diào)理肝郁化火型不寐患者臟腑功能，疏肝解郁、化火清熱的同時(shí)促進(jìn)陰陽(yáng)平衡，從而有助于恢復(fù)正常睡眠[13]。疏肝湯作為治療不寐的經(jīng)典方劑，方中白芍養(yǎng)血柔肝、斂陰收汗;茯苓健脾補(bǔ)中、養(yǎng)心安神;白術(shù)健脾益氣、燥濕利水;枳實(shí)理氣散痞;柴胡疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣;素馨花清熱散結(jié)、行氣止痛;炙甘草調(diào)和諸藥，全方可疏肝解郁、醒腦健脾、寧心安神[14]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后2組入寐困難、醒后不寐、煩躁易怒、胸悶肋痛、頭痛面紅等主要中醫(yī)癥狀積分及PSQI評(píng)分均顯著下降，且觀察組均顯著低于對(duì)照組，提示針刺聯(lián)合疏肝湯治療肝郁化火型不寐可有效緩解相關(guān)癥狀，改善患者睡眠質(zhì)量。

目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡直接影響機(jī)體睡眠質(zhì)量。5-HT、NE、DA是參與機(jī)體睡眠-覺(jué)醒過(guò)程的重要中樞神經(jīng)遞質(zhì)，其中5-HT延長(zhǎng)非快速眼動(dòng)睡眠、抑制覺(jué)醒，DA在維持覺(jué)醒狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，其含量異常升高后可影響睡眠的完整度;NE在一定程度上拮抗5-HT維持睡眠狀態(tài)的功能，二者共同調(diào)節(jié)“覺(jué)醒-睡眠”周期;BDNF分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活與代謝;PKC可影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)，改變神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突觸的可塑性[15-16]。針刺具有促進(jìn)睡眠，強(qiáng)健患者精神并提高記憶的作用，且中醫(yī)認(rèn)為臟腑和經(jīng)絡(luò)之氣血均匯聚于頭，直接刺激頭部穴位，調(diào)精氣、養(yǎng)心神、補(bǔ)腎健腦、協(xié)調(diào)陰陽(yáng)，氣血上榮腦髓，最終神安則寐。蔣潔等[17]觀察不同波形電針對(duì)對(duì)氯苯丙氨酸致失眠大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響后發(fā)現(xiàn)，電針改善失眠的主要機(jī)制為加速5-HT的合成和轉(zhuǎn)化，降低NE和DA含量，調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期，且低頻電針對(duì)失眠的療效更好;疏肝湯具有較好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、保肝作用外，此外還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能與神經(jīng)系統(tǒng)，抑制大腦過(guò)度興奮，改善大腦功能，促進(jìn)睡眠恢復(fù)正常[18]。本研究結(jié)果中，與治療前比較，治療后2組血清中5-HT水平顯著升高，血清NE、DA水平顯著下降;與治療前比較，治療后2組外周血中PKC mRNA、BDNF mRNA表達(dá)量顯著升高，且2組間各指標(biāo)存在顯著差異，提示針刺聯(lián)合疏肝湯治療肝郁化火型不寐可顯著調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，從而有助于恢復(fù)機(jī)體正常睡眠機(jī)制，改善患者睡眠。

綜上所述，針刺聯(lián)合疏肝湯治療肝郁化火型不寐可有效緩解患者相關(guān)臨床癥狀，可通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT、PKC mRNA、BDNF mRNA、NE及DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平，最終改善患者睡眠質(zhì)量，因此值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]馬燕，曹曉玲.微創(chuàng)穴位埋線治療痰熱內(nèi)擾型不寐臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（9）：1863-1867.

[2]宋艷梅，袁芳.艾司西酞普蘭聯(lián)合右佐匹克隆治療卒中后失眠的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2014，7（12）：1439-1440.

[3]張喜林.柴胡龍牡湯治療肝郁不寐1例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2015，10（1）：101-102.

[4]王聲強(qiáng)，張偉玲，趙甫剛，等.老年失眠癥的基本病機(jī)與辨證要點(diǎn)及其針刺治療對(duì)策研究[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2016，31（1）：8-11.

[5]蔡以生，胡春平，蘇紅梅，等.疏肝安脾湯治療肝郁脾虛型不寐150例[J].上海中醫(yī)藥雜志，2014，5（10）：51-53.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì).中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類(lèi)）[J].中華精神科雜志，2001，34（3）：184-188.

[7]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：107-110.

[8]Farrahi J M，Nakhaee N，Sheibani V，et al.Reliability and validity of the Persian version of the Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI-P）[J].Sleep & Breathing，2012，16（1）：79-82.

[9]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：125-131.

[10]彭成國(guó)，王高華，張新風(fēng)，等.帕羅西汀合并小劑量奧氮平治療抑郁癥伴失眠患者的對(duì)照研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，20（9）：1289-1290.

[11]梁政亭，朱奇，張星平，等.失眠癥中醫(yī)不寐五神分型肝不藏魂型與腎不藏志型PSG特征研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，17（12）：3695-3698.

[12]趙旭穎，唐啟盛，羅斌，等.論明清醫(yī)家“不寐證”文獻(xiàn)溯源[J].吉林中醫(yī)藥，2017，37（1）：96-98.

[13]季向東，王群松，朱文嫻.針刺對(duì)肝郁化火型不寐患者不同神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響[J].中國(guó)針灸，2015，35（6）：549-552.

[14]曲藝，孫磊.養(yǎng)血疏肝湯治療肝郁化火型失眠臨床研究[J].河南中醫(yī)，2017，37（9）：1618-1620.

[15]Jeon S J，Park H J，Gao Q，et al.Positive effects of β-amyrin on pentobarbital-induced sleep in mice via GABAergic neurotransmitter system[J].Behavioural Brain Research，2015，291（7）：232-236.

[16]劉曉辰.原發(fā)性失眠癥中醫(yī)辨證分型與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[17]蔣潔，趙百孝，趙華.不同波形電針對(duì)PCPA致失眠大鼠腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，21（21）：34-36.

[18]王燕，張崗強(qiáng)，張楠，等.肝膽兩益湯對(duì)失眠模型大鼠不同腦區(qū)中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2015，12（4）：215-219.

（2019-04-11收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）