通心絡(luò)膠囊聯(lián)合津力達(dá)顆粒對Ⅳ期糖尿病腎病患者尿蛋白、腎功能的影響

陳建壽 劉志鵬 陳珊珊

摘要 目的：探討通心絡(luò)膠囊聯(lián)合津力達(dá)顆粒對Ⅳ期糖尿病腎病患者尿蛋白、腎功能的影響。方法：選取2017年3月至2018年3月儋州市人民醫(yī)院收治的Ⅳ期DN患者82例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組41例，分別給予厄貝沙坦和津力達(dá)顆粒+通心絡(luò)膠囊治療，觀察患者腎功能、血液流變學(xué)指標(biāo)等改善情況。結(jié)果：經(jīng)治療，觀察組全血高、低切黏度及血漿黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.234、15.070、2.977、5.270、17.181，P<0.05），血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）、血清內(nèi)皮素-1（ET-1）和24 h尿蛋白定量（24-UP）也均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.008、3.514、10.308、2.640、20.044，P<0.05）;觀察組治療后C反應(yīng)蛋白（CRP）、胱抑素-C（Cys-C）水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=34.151、12.212，P<0.05）;2組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.32%、4.88%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.213，P>0.05）。結(jié)論：給予Ⅳ期DN患者通心絡(luò)膠囊聯(lián)合津力達(dá)顆粒治療，可使患者腎功能、尿蛋白獲得更好改善，且可降低炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，提高總體療效。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎病;尿蛋白;腎功能;炎性反應(yīng)遞質(zhì);通心絡(luò)膠囊;津力達(dá)顆粒;血液流變學(xué);不良反應(yīng)

Abstract Objective：To explore clinical efficacy of Jinlida Granules combined with Tongxinluo Capsules in the treatment for patients with stage IV diabetic nephropathy（DN）.Methods：From March 2017 to March 2018，82 cases of stage IV DN admitted in Danzhou People′s Hospital were selected as study objects.According to random number table method，they were divided into control group（n=41）and observation group（n=41）.They were given irbesartan and Jinlida Granules+ Tongxinluo Capsules respectively.Improvement of indexes in renal function and hemorheology was observed.Results：After the treatment，whole blood high and low shear viscosities and plasma viscosity，fibrinogen and hematocrit in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=19.234，15.070，2.977，5.270，17.181，P<0.05）; Scr，BUN，Ccr，ET-1 and 24-UP were also significantly lower than those in the control group（t=14.008，3.514，10.308，2.640，20.044，P<0.05）; after the treatment，levels of CRP and Cys-C in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=34.151，12.212，P<0.05）; the incidences of adverse reactions in the 2 groups were 7.32% and 4.88% respectively，and there was no significant difference（χ2=0.213，P>0.05）.Conclusion：Applying Tongxinluo Capsules combined with Jinlida Granules in patients with stage IV DN can better improve renal function and urine protein of them，and reduce the level of inflammatory factors.It is helpful to effectively improve the overall efficacy in patients.

Key Words Diabetic nephropathy; Urine protein; Renal function; Inflammatory factors; Tongxinluo Capsules; Jinlida Granules; Hemorheology; Adverse reactions

中圖分類號：：R289.5;R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.025

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，ND）是治療難度較大的一種微血管病變，為糖尿病患者多發(fā)的并發(fā)癥[1]。該病發(fā)生后，如病情無法及時獲得有效控制，隨著病情進(jìn)一步惡化，患者會出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀，甚至可引起尿毒癥、腎功能不全等，威脅患者生命安全[1-2]。因此須不斷加強(qiáng)對ND更加有效、安全的治療方式的深入研究，探討能夠有效延緩患者病情發(fā)展速度、改善患者臨床癥狀的治療方式。尿蛋白、腎功能改善為ND患者治療總體效果獲得有效提高的關(guān)鍵[3]。本研究主要探討同時給予Ⅳ期ND患者2種藥物（通心絡(luò)膠囊、津力達(dá)顆粒）治療的臨床效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月儋州市人民醫(yī)院收治的Ⅳ期DN患者82例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組41例。對照組中男27例，女15例;年齡42～67歲，平均年齡（50.7±2.5）歲;糖尿病史：2～16年，平均糖尿病史（10.6±2.6）年;并發(fā)癥：19例伴有高脂血癥，14例伴有原發(fā)性高血壓，8例伴有水腫。觀察組組中男25例，女17例;年齡41～68歲，平均年齡（51.2±2.0）歲;糖尿病史2～18年，平均糖尿病史（10.8±2.4）年;并發(fā)癥：20例伴有高脂血癥，15例伴有原發(fā)性高血壓，6例伴有水腫。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：20170106）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合DN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，尿白蛋白排泄量（UAE）為30～300 mg/24 h，Mogensen中DN分期屬于Ⅳ期;2）肌酐、血尿素氮水平均正常;3）尿蛋白定性為陰性;4）符合中醫(yī)辨證有陰虛、氣虛、血瘀表現(xiàn)[5]

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）診斷符合中醫(yī)，西醫(yī)的DN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);2）依從性良好，能夠堅(jiān)持完成整個療程治療;3）自愿參與研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴有精神性疾病，配合度及依從性差;2）伴有難治性水腫、腎血管性高血壓;3）6個月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死、糖尿病酮癥中毒、惡性高血壓、腦血管意外等;4）伴有慢性腎病、腎病綜合征等疾病;5）對研究所用藥物過敏。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）受試者未按照既定用藥方案治療而無法判斷療效的真實(shí)原因者;2）患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化需終止方案者;3）因非治療原因致中途退出試驗(yàn)、失訪或死亡者;4）無法獲得完整隨訪資料者。

1.6 治療方法 2組患者入院后均給予相同基礎(chǔ)治療：血壓控制、血糖調(diào)節(jié)、血脂調(diào)節(jié)等?；颊呖诜堤撬幬铮蛘呤褂靡葝u素治療，將餐后血糖水平控制在7.2～10.0 mmol/L，空腹?fàn)顟B(tài)下血糖水平控制在3.9～7.0 mmol/L;給予患者非血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物治療，將血壓水平控制在不超過140/90 mmHg;給予患者貝特類或他汀類降脂藥物進(jìn)行降脂治療，還給予電解質(zhì)紊亂糾正治療等。同時給予飲食干預(yù)（低脂、低鹽、低磷，低蛋白、飲食，合理補(bǔ)充熱量）、運(yùn)動干預(yù)。在次基礎(chǔ)上給予對照組患者厄貝沙坦片（修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053912）治療，口服，1次/d，150 mg/次。觀察組患者給予通心絡(luò)膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19980015）+津力達(dá)顆粒（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050845）治療。患者沖服津力達(dá)顆粒，9 g/次，3次/d;口服通心絡(luò)膠囊，4粒/次，3次/d。2組患者均連續(xù)服藥治療12周。

1.7 觀察指標(biāo) 治療12周后進(jìn)行效果評估。1）于治療前、后檢測患者血液流變學(xué)指標(biāo)（全血低、高切黏度及血漿黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容）水平。2）通過SA-BA18型全自動生化儀檢測患者治療前、后腎功能指標(biāo)變化情況，測定指標(biāo)為尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血清內(nèi)皮素-1（ET-1），并計(jì)算計(jì)算肌酐清除率（Ccr），同時測定24 h尿蛋白定量（24-UP）;3）通過采用雙抗體夾心法實(shí)施胱抑素-C（Cys-C）水平，通過免疫散射比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。4）觀察患者治療期間相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以24 h尿白蛋白排泄率（UAER）減少量為評價標(biāo)準(zhǔn)。UAER減少>70%為治愈;UAER減少在50% ～70%為顯效;UAER減少在30% ～50%之間為好轉(zhuǎn);UAER減少<30%或無任何變化為無效。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)施相關(guān)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血液流變學(xué)比較 治療前，2組患者血漿黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原等相關(guān)血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者腎功能及尿蛋白改善效果比較 治療前，2組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)、24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組患者腎功能各項(xiàng)指標(biāo)及24 h尿蛋白定量明顯降低，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)下降程度比對照組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者Cys-C、CRP水平比較 治療前2組患者Cys-C、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者兩項(xiàng)指標(biāo)平均水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組共有2例（4.88%）患者出現(xiàn)胃脘不適感，改為飯后服用后，癥狀自行獲得有效緩解。對照組共有3例（7.32%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例為消化不良，1例為體位性低血壓，1例為輕度腹瀉。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.213，P>0.05）。

3 討論

DN是糖尿病患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一。病程超過10年的糖尿病患者，DN發(fā)生概率超過60%[6]。胰島素代謝紊亂是導(dǎo)致DN發(fā)生的一個主要原因。機(jī)體胰島素代謝狀況發(fā)生紊亂可直接影響機(jī)體糖、蛋白質(zhì)、脂肪的正常代謝狀況，進(jìn)而引發(fā)一系列綜合征[7]。病理學(xué)研究表明，DN發(fā)生后，患者腎小球明顯變大，基底膜厚度增加，細(xì)胞外基質(zhì)聚集[8]。DN發(fā)生早期具有隱匿性，多數(shù)患者無明顯臨床特征，待出現(xiàn)典型癥狀時，病情往往已進(jìn)展至中晚期，腎臟功能受到較嚴(yán)重?fù)p傷[9-11]。該病的發(fā)生、病情加重均與血管緊張素、醛固酮受體拮抗劑系統(tǒng)、腎素有密切聯(lián)系。目前，糖尿病患者疾病控制方案獲得不斷改進(jìn)，該類患者生存期已經(jīng)實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步延長，但這在一定程度上也增加了DN的發(fā)生率。糖尿病患者隨著病情的發(fā)展，其腎臟均會遭受不同程度的損害，特別是進(jìn)入蛋白尿期之后，患者病情通常較嚴(yán)重，無法逆轉(zhuǎn)，并表現(xiàn)出進(jìn)行性發(fā)展直至終末期腎病，預(yù)后不佳。DN患者蛋白尿發(fā)生是提示患者腎臟遭受嚴(yán)重?fù)p傷的一個敏感性指標(biāo)。同時該項(xiàng)指標(biāo)還可有效預(yù)測腎衰竭、腎病、心血管疾病的發(fā)生及嚴(yán)重程度。目前，已有報道指出，DN蛋白尿主要是由相關(guān)代謝因素、糖尿病循環(huán)動力學(xué)誘發(fā)的一種腎臟損傷表現(xiàn)，蛋白尿水平不僅成為DN臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，同時也是反映患者全身血管內(nèi)皮損害、腎小球毛細(xì)血管損害的一項(xiàng)重要指標(biāo)。此外，蛋白尿也是DN患者病情進(jìn)一步加重的一個重要威脅因素之一。因此，積極采取有效措施，促進(jìn)患者蛋白尿排泄獲得最大限度減少，尤其在DN患者病情處于早中期時，可有效促進(jìn)延緩腎臟病進(jìn)展獲得明顯緩解，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。臨床上主要選用血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等藥物給予DN患者治療，以改善腎患者小球?yàn)V過率，減少蛋白尿排泄，進(jìn)而控制患者病情快速加重[12-14]。本研究給予Ⅳ期DN患者津力達(dá)顆粒聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療后，在血流學(xué)指標(biāo)、尿蛋白、腎功能指標(biāo)改善及炎性反應(yīng)遞質(zhì)控制等方面均表現(xiàn)出良好效果。

厄貝沙坦是一種目前臨床上應(yīng)用較為普遍的具有高度選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。該種藥物在應(yīng)用過程中表現(xiàn)出高生物利用度，可選擇性對血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、AT1受體二者結(jié)合產(chǎn)生選擇性阻斷作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對血管收縮以及醛固酮的釋放產(chǎn)生有效抑制，使患者血壓水平獲得有效降低，且可促進(jìn)腎小球動脈擴(kuò)張，促進(jìn)腎臟血液灌注，使腎小球內(nèi)環(huán)境獲得有效改善，促進(jìn)尿蛋白排泄降低，使腎臟功能獲得更好保護(hù)[15-18]。但僅給予Ⅳ期DN患者厄貝沙坦治療，在生化指標(biāo)改善、臨床癥狀改善等方面均還存在明顯局限性，總體療效還有待進(jìn)一步提高。既往研究表明，從中醫(yī)學(xué)角度給予DN患者治療，可有效彌補(bǔ)單側(cè)西藥治療存在的局限性，有助于總體療效及預(yù)后效果獲得進(jìn)一步提高[19]。

在中醫(yī)學(xué)中，DN被納入“消渴”“尿濁”范疇。中醫(yī)認(rèn)為肝腎氣虛為導(dǎo)致DN發(fā)生的主要病機(jī)，DN屬于瘀血之證，因此，從中醫(yī)學(xué)角度給予該類患者治療應(yīng)堅(jiān)持活血化瘀的原則，主要目的在于改善患者肝腎功能，延緩病情進(jìn)一步惡化，使患者生命質(zhì)量獲得有效改善。既往研究表明，給予DN患者“補(bǔ)氣活血”“逐瘀活血”中藥方劑治療，可促進(jìn)患者病情進(jìn)展速度獲得明顯減緩。DN患者病情處于早期時，出現(xiàn)微量白蛋白尿，患者腎小球?yàn)V過率明顯高于正常水平或趨于正常水平，及時給予患者有效措施進(jìn)行治療，可阻止或延緩患者病情繼續(xù)加重進(jìn)入臨床尿毒癥期、腎病期，進(jìn)而降低患者死亡率，提高其生命質(zhì)量。臨床研究顯示，從中醫(yī)學(xué)角度給予DN患者中藥治療，可使藥物間接或直接干預(yù)疾病發(fā)生及進(jìn)展過程中的各個環(huán)節(jié)，進(jìn)而使DN進(jìn)展至終末期腎病的進(jìn)程獲得明顯延緩。本研究選用通心絡(luò)膠囊是基于中醫(yī)學(xué)中的“脈絡(luò)”概念研制而成，同時又與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的微循環(huán)、小血管存在相同觀點(diǎn)，由諸多不同具有通絡(luò)功效藥物有機(jī)組合研制而成的。因此，將該種藥物應(yīng)用于微循環(huán)、中小血管病變患者的臨床治療中均可獲得較理想效果，同時為該類疾病患者治療效果實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步提高開辟了一條新的途徑。通心絡(luò)膠囊藥物成分主要為全蝎、人參、土鱉蟲、蜈蚣、降香、酸棗仁、水蛭等。人參、皂苷發(fā)揮良好腦缺血改善、腦血流量增加等作用;土鱉蟲、蜈蚣、全蝎等均有良好止痛通絡(luò)、益氣活血功效。該藥以相關(guān)絡(luò)虛通補(bǔ)藥為主，以蟲類搜風(fēng)通絡(luò)藥、蟲類化瘀通絡(luò)藥、辛味通絡(luò)藥組方為輔，全方在實(shí)際應(yīng)用過程中可發(fā)揮良好搜風(fēng)通絡(luò)、益氣活血等功效。以西醫(yī)學(xué)作為角度分析顯示，通心絡(luò)膠囊所含藥物成分均有降低血脂水平、降低全血濃度、改善腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能、降低纖維蛋白原、抑制血小板聚集、減少尿白蛋白排出等多重作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，通心絡(luò)膠囊的應(yīng)用可促進(jìn)機(jī)體抗氧化能力獲得明顯增強(qiáng)，使血清內(nèi)皮素明顯減少，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能、腎小球基底膜功能獲得有效改善，消除或降低DN尿微量白蛋白，進(jìn)而可延緩患者病情進(jìn)一步惡化。津力達(dá)顆粒藥物成分主要為黃精、人參、苦參、炒蒼術(shù)、地黃、麥冬、山茱萸、丹參、黃連、葛根等[20]。既往研究顯示，該種藥物的使用可發(fā)揮良好胰島B細(xì)胞保護(hù)作用，可促進(jìn)胰島素分泌增加，發(fā)揮良好血糖控制效果[21]。已有動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，津力達(dá)顆粒的應(yīng)用可使DN大鼠24 h尿蛋白排泄、血肌配明顯降低[22]。

本研究聯(lián)合使用通心絡(luò)膠囊、津力達(dá)顆粒給予Ⅳ期DN患者治療后，該組患者血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容各項(xiàng)指標(biāo)水平與對照組患者比較均明顯更低，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時，觀察組患者治療后Scr、BUN、Ccr、ET-1水平及24-UP各項(xiàng)指標(biāo)也均顯著低于對照組，患者治療后Cys-C、CRP均顯著低于對照組。該結(jié)果表明，接受相應(yīng)治療后，觀察組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平及尿蛋白的改善程度均顯著大于對照組，同時該組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)下降程度顯著大于對照組。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了給予Ⅳ期DN患者上述2種藥物治療，可明顯延緩患者病情進(jìn)一步加重，有助于患者生命質(zhì)量獲得有效改善，總體療效及預(yù)后效果更加理想。

綜上所述，選用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合津力達(dá)顆粒方案治療Ⅳ期DN，可使患者尿蛋白、腎功能及血液流變學(xué)指標(biāo)獲得更大程度改善，總體療效更加理想。

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（2018-08-21收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）