強心寧煎劑治療慢性心力衰竭（非保留型）的有效性及安全性系統(tǒng)評價與Meta分析

韓美子

摘要 目的：通過循證醫(yī)學(xué)方法評價中藥復(fù)方強心寧煎劑治療慢性心力衰竭（非保留型）的有效性及安全性。方法：系統(tǒng)檢索中文數(shù)據(jù)庫cnki數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、sinomed數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫pubmed、medline數(shù)據(jù)庫及corchrane library。文獻檢索年限起始為不限至2018年3月，分別以“強心寧”及qiangxinning作為關(guān)鍵詞全文檢索中英文數(shù)據(jù)庫。納入強心寧煎劑加標(biāo)準(zhǔn)治療對照標(biāo)準(zhǔn)治療治療慢性心力衰竭的RCT文獻。采用corchrane handbook評價偏倚，并采用review manage 5.3對計量資料進行Meta分析;對異質(zhì)性采用敏感性分析，并做合理解釋;發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進行評估。結(jié)果：共納入10項RCT研究752例患者，文章質(zhì)量風(fēng)險評估普遍為Unclear risk of bias，觀察組比較對照組，療效結(jié)果顯示：有效率RD（95%CI）：2.5[0.82-8.39]，heterogeneity：P=0.95;左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：MD（95%CI）：0.60[0.35-0.85]，heterogeneity：P=0.19;左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）：MD（95%CI）：-0.48[-0.78至-0.17]，heterogeneity：P=021。結(jié)論：強心寧煎劑對射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭的能夠減輕心力衰竭患者的臨床癥狀，且能在一定程度上提升射血分?jǐn)?shù)，減低左室舒張期末徑，出現(xiàn)的不良較少，療效性及安全性仍需強證據(jù)等級研究進一步證實。

關(guān)鍵詞 強心寧;慢性心力衰竭;系統(tǒng)評價;療效;meta分析;射血分?jǐn)?shù)減低;射血分?jǐn)?shù)中等;安全性。

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal compound-Qiangxinning Decoction in the treatment of chronic heart failure（CRF， non reserved）by evidence-based medicine.Methods：Chinese databases CNKI database， Wanfang database， VIP database and Sinomed database， as well as English databases PubMed， Medline databases and Corchrane Library were systematically retrieved.The period of literature retrieval was “not limited to March 2018”.“強心寧” and “Qiangxing” were used as keywords in full-text retrieval of Chinese and English databases.RCT literatures of Qiangxinning Decoction plus standard treatment control and standard treatment for CRF were included.The bias was evaluated with Corchrane Handbook， and Review Manage 5.3 was used to perform Meta-analysis on the measurement data.Sensitivity analysis was used to analyze the heterogeneity， and a reasonable explanation was made.The publication bias was evaluated by the inverted funnel plot.Results：A total of 752 patients were included in 10 RCT studies.The quality risk assessment was generally “unclear risk of bias”.The experimental group was compared with the control group， and the efficacy results showed that the effective rate：RD（95% CI）was 2.5 [0.82-8.39]， and the heterogeneity was “P=0.95”; the left ventricular ejection fraction（LVEF）：MD（95% CI）was 0.60 [0.35-0.85]， and the heterogeneity was “P=0.19”; the left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）：MD（95% CI）was-0.48 [-0.78 to-0.17]， and the heterogeneity was “P=0.21”.Conclusion：Qiangxinning Decoction can relieve the clinical symptoms of heart failure patients with decreased ejection fraction， improve the ejection fraction to a certain extent， and reduce the left ventricular end-diastolic diameter， with less adverse reactions.However， the efficacy and safety still need strong evidence-based study to be further confirmed.

Key Words Qiangxinning; Chronic heart failure; Systematic review; Efficacy; Meta-analysis; Decreased ejection fraction; Moderate ejection fraction; Safety.

中圖分類號：R259.4 文獻標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.020

心力衰竭是由于各種原因?qū)е陆Y(jié)構(gòu)和功能改變引起心臟舒張或收縮功能異常，導(dǎo)致肺循環(huán)或體循環(huán)瘀血，使患者出現(xiàn)明顯液體潴留、運動耐量下降、呼吸困難、乏力等臨床表現(xiàn)[1]。射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭約占心力衰竭患者的50%，對于射血分?jǐn)?shù)40%以下的患者來說，射血分?jǐn)?shù)減低的同時也伴有舒張功能障礙，在美國以往研究表明每年約有650 000人診斷心力衰竭[2]，5年內(nèi)總死亡率接近50%[3]，中國心血管報告2018指出我國心力衰竭患者約450萬，在老年心血管事件中心力衰竭的病死率呈逐年上升趨勢[4]。目前西醫(yī)對心力衰竭的治療主要集中在心肌細(xì)胞死亡及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活過程，然而血管性水腫、刺激性干咳、血壓及腎功能的不耐受，導(dǎo)致臨床很難以加全“金三角”或是血管緊張素腦啡肽酶抑制，雖然2010年美國HFSA心力衰竭指南推薦心力衰竭患者服用天然藥物，但是中醫(yī)對心力衰竭的認(rèn)識早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有所提及，但是關(guān)于抗心力衰竭的中藥復(fù)方或中成藥用于臨床研究的證據(jù)等級不高、偏移風(fēng)險不確切，楊積武教授基于多年臨床實踐，沿承中醫(yī)經(jīng)典，提出慢性心力衰竭基本病機是心腎陽氣虛衰、血瘀水停。本研究納入通過系統(tǒng)評價與meta分析研究符合RCT的強心寧一次研究，評價其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 1）中文數(shù)據(jù)庫檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)，萬方數(shù)據(jù)庫，中國醫(yī)學(xué)生物文獻數(shù)據(jù)庫、維普期刊資源整合服務(wù)平臺;外文數(shù)據(jù)庫檢索Pubmed、Medline、Embase及Corchrane數(shù)據(jù)庫，以上提及所有數(shù)據(jù)庫起止時間均為（-2018.2），未進行手工檢索。2）中文數(shù)據(jù)庫以“強心寧”為主題詞進行檢索，外文數(shù)據(jù)庫以“qiangxinning”進行Full text檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 觀察組為強心寧煎或強心寧湯劑或聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療或聯(lián)合外治法，對照組為西醫(yī)基礎(chǔ)治療或聯(lián)合外治法;

1.2.2 研究對象 患者病史及心臟彩超結(jié)果證實為慢性心力衰竭患者。

1.2.3 干預(yù)措施 納入符合Corchrane協(xié)助手冊確定的RCT研究，不考慮是否采取盲法，對隨機隱藏是否采用，采取郵件或者電話溝的方式獲取。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除臨床經(jīng)驗總結(jié)、半隨機（按照就診順序、奇數(shù)偶數(shù)）及非隨機臨床試驗研究，重復(fù)發(fā)表的文章采取合并為一篇文章，干預(yù)對象：對心臟神經(jīng)官能癥、QRS波大于150 ms，惡性心律失常，意識喪失、惡性腫瘤、大出血等影響試驗正常進行的疾病。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國心臟病協(xié)會紐約分級（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)或滿足中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則。

1.5 資料提取 采用NoteExpress軟件進行文獻管理，導(dǎo)入各中文數(shù)據(jù)庫，刪除重復(fù)文獻合并為一，通過題目、摘要剔除個案研究、病例對照、經(jīng)驗總結(jié)、隊列研究等回顧性研究及其他非RCT研究，然后通過全文下載排除半隨機及內(nèi)容不合符試驗方案的研究，采取2個研究人員背靠背的方式對-確定統(tǒng)一檢索詞，分別檢索各個數(shù)據(jù)庫，待所有文獻檢索完畢后，兩人對照各自納入研究的文獻，針對有歧義的文章，向第3個人仲裁;偏倚風(fēng)險的評估采取corchrane評價手冊各個條目進行評估。

1.6 統(tǒng)計分析 納入的數(shù)據(jù)均采用review manager 3.0進行Meta分析，納入試驗的一次研究總數(shù)目超過10個，使用倒漏斗圖（funnel plot）分析其發(fā)表偏倚。二分類數(shù)據(jù)采用RR值進行數(shù)據(jù)合并，異質(zhì)性I2<50%，認(rèn)為其異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，如果I2>50采用隨機效應(yīng)，通過敏感分析或亞組分析，探索產(chǎn)生異質(zhì)性的可能原因;若異質(zhì)性>80%，則放棄數(shù)據(jù)合并，采用描述性方法進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索文獻共108篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫33篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫22篇、萬方數(shù)據(jù)庫31篇，維普22篇，Medline、Corchrane、Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫均是0篇，細(xì)致檢索過程見圖1。

2.2 納入研究表 納入的研究發(fā)表時間跨度為2004～2017，試驗的研究地點均在中國，符合研究的試驗為10項RCT研究，共納入受試者為752例作為研究對象，隨機被分配到強心寧煎劑組397例，對照組（西藥基礎(chǔ)治療）355例，觀察組為西醫(yī)基礎(chǔ)治療+強心寧組VS西醫(yī)基礎(chǔ)觀察組為9篇，西醫(yī)基礎(chǔ)治療+強心寧組VS西醫(yī)基礎(chǔ)治療+卡托普利組1篇。見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價 我們以Corchrane手冊質(zhì)量評價中7個條目對納入結(jié)果數(shù)據(jù)的研究進行質(zhì)量評價，所有文章中都提到了隨機，其中3項研究交代了隨機數(shù)值表法，1項研究提及雙盲，但是隨機隱藏?zé)o意向試驗交代，無研究選擇性報告結(jié)果，各項目風(fēng)險偏倚情況見下表，具體見表2，整體偏倚情況見圖2、圖3。

2.4 總有效率的Meta分析

2.4.1 有效率研究 臨床療效研究觀察組（強心寧煎劑+西醫(yī)治療）已納入10項研究，共752例，其中觀察組397例，對照組355例，異質(zhì)性檢驗，P=0.95，I2=0%，直接采用Fixed model，Meta分析結(jié)果顯示：OR（95% CI）=2.5[1.65，3.79]，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

2.5 超聲心動圖評估

2.5.1 LVEF（剔除WANG 2017） 臨床研究5項，共納入病例254例，觀察組與對照組分別為127例，分別采用隨機及固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性均大于80%，采用敏感性分析，剔除WANG 2017，異質(zhì)性為37%，在統(tǒng)計學(xué)可接受范圍內(nèi)，meta分析結(jié)果示：SMD（95% CI）=0.60（0.35，0.85），P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

2.5.2 LVEDD 納入5項研究，觀察組對照組分別131例，無論選用隨機效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性均大于80%;采用敏感性分析，剔除SHAO 2011后，采用固定效應(yīng)模型，I2=33%，Meta分析結(jié)果示：SMD（95% CI）=-0.48（0.78，-0.17），P=0.002，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

2.5.3 SV 其中2項研究報道了心力衰竭患者經(jīng)強心寧干預(yù)后的每搏輸出量，采用固定效應(yīng)模型，I2=0%，Meta分析結(jié)果顯示：SMD（95% CI）=0.5（0.14，0.80），P=0.007，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

2.6 中醫(yī)療效評價 1文涉及到中醫(yī)癥狀積分（詹杰），1項研究包括證候及癥狀有效率評價，無法進行數(shù)據(jù)合并;2文是中醫(yī)證候積分（于占文）（積分標(biāo)準(zhǔn)出處不明），其中徐抗抗治療后觀察組證候積分為（27.277±5.365）分，對照組（31.213±4.546）分。

2.7 6分鐘步行試驗、NT-proBNP及BNP 6分鐘步行試驗無一項試驗報道，一項試驗顯示觀察組干預(yù)受試者后NT-proBNP及BNP水平明顯低于對照組。

2.8 炎性因子 只有兩項研究觀察了IL-6水平變化，采用固定效應(yīng)模型，I2=0%，meta分析結(jié)果示：SMD（95% CI）=-19.64（-23.08，-16.19），P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。

2.9 偏倚評估

2.9.1 發(fā)表偏倚評估 不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚。

2.9.2 敏感性分析 觀察組與對照組都采用了敏感性質(zhì)分析，無論隨機效應(yīng)模型還是固定效應(yīng)模型，數(shù)據(jù)結(jié)果均較穩(wěn)定。見圖9。

2.10 安全性評價 不良反應(yīng)結(jié)果顯示：共2項研究[7-8]觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)（共出現(xiàn)干咳6例），8項研究未見不良反應(yīng)報道。

3 討論

3.1 流行病學(xué) 2007年ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷和治療指南認(rèn)為ACEI與β受體阻滯劑是心力衰竭治療的黃金搭檔，不推薦ACEI/ARB與醛固酮受體拮抗劑合用，可能會加重腎臟損傷（ⅢC），然后在EMPHASES-HF及大量臨床研究表明，醛固酮受體拮抗劑具有抑制心臟重構(gòu)、減輕心肌纖維化、減輕水鈉潴留，是繼β受體阻滯劑之后第二種有降低心臟猝死風(fēng)險的藥物。

在2013 ACCF/AHA心力衰竭管理指南提出了心力衰竭治療的金三角，2010年Lancet雜志發(fā)表的SHIFT研究及2012年ESC心力衰竭指南均表明缺血引起的重度射血分?jǐn)?shù)減低（≤35%）在應(yīng)用金三角的基礎(chǔ)上（β受體阻滯劑不耐受或無效或耐受最大劑量），且心率大于70次/min，應(yīng)用伊伐布雷定可有效減少心血管事件及入院風(fēng)險，由于其通過抑制竇房結(jié)if電流，減慢心率，延長舒張期，改善心力衰竭的主要復(fù)合終點。2014年P(guān)ARADIGM-HF試驗證實LCZ696明顯降低全因死亡率，在2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南提出了既往治療金三角，如（NYHA 2-3級）能耐受ACEI/ARB，可以早起用ARNI替代。

雖然目前ARNI的問世為心力衰竭患者帶來福音，但是對于心力衰竭后低血壓及血管性水腫及內(nèi)生肌酐清除率小于30的患者該類藥物及ACEI或ARB均不能耐受，中醫(yī)根植于中華文化五千年歷史長河，對于心力衰竭認(rèn)識早在漢代就已經(jīng)開始。

3.2 強心寧煎劑研究 心力衰竭的病名早在《脈經(jīng)》“心衰則伏”及《靈樞》：“心氣始衰“便有所提及，但是意思與現(xiàn)代有所不同;直到《金匱要略》指出：“心水者，其身重而少氣，得臥，而躁，人陰腫。雖然只提到心水，但是基本與心力衰竭的癥狀符合，楊積武教授認(rèn)為慢性心力衰竭基本病機是心腎陽（氣）虛衰、血瘀水停[15-16]。李文杰教授認(rèn)為強心寧能夠提高心力衰竭大鼠CO、EF水平，而且能夠降低心率，使心肌肌絲排列規(guī)整[17];其另一項研究表明強心寧具有上調(diào)SOD水平，減輕ofr對心肌的-損害，下降MDR水平，從而減輕細(xì)胞受損及脂質(zhì)過氧化。王琪等認(rèn)為炎性反應(yīng)在心力衰竭中發(fā)揮著重要作用，可以降低IL-6、TNF-α水平，抑制心室重構(gòu)、改善心肌收縮力[14]。

3.3 標(biāo)記物BNP/NT-proBNP 對于慢性心力衰竭患者BNP/NT-proBNP目前臨床上應(yīng)用其作為陰性排除指標(biāo)，兩者對慢性心力衰竭嚴(yán)重程度均有評估作用，對心力衰竭患者的危險分層也有一定的預(yù)測價值;對于急性心力衰竭失代償具有診斷價值。雖然冠心病患者該指標(biāo)受年齡、腎功能[18]、心肌損傷、感染等因素的影響，介于該指標(biāo)相對敏感性及特異性，2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南推薦將兩者作為心力衰竭患者的療效評價指標(biāo);左心衰患者以心排出量不足為主要臨床體現(xiàn)，右心衰主要液體潴留及全身瘀血為主要表現(xiàn)，視觸叩聽雖然作為臨床必備的診療基礎(chǔ)，但是存在主觀性，BNP/NT-proBNP動態(tài)監(jiān)測能夠給臨床醫(yī)療人員提供客觀證據(jù)，間接評價慢性心力衰竭嚴(yán)重程度及藥物治療后心力衰竭的糾正情況，對于心力衰竭抗心力衰竭治療的療效及疾病發(fā)展的階段，當(dāng)NT-proBNP大于1 000 pg/mL提示遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，大于5 180 pg/mL提示近期死亡風(fēng)險較高[19-20]。涉及到強心寧的研究中只是分別有一項研究涉及到BNP和NT-proBNP對結(jié)果療效的評價，一類研究結(jié)果評價指標(biāo)選取的設(shè)計水平偏低。

3.4 LVEF、SV、LVEDD 2016年ESC心力衰竭管理管理指南首次根據(jù)射血分?jǐn)?shù)將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)正常、中等及減低型，對于減低型恢復(fù)正常的心力衰竭患者結(jié)局事件明顯好于永久性減低患者[22]。EF值是左室射血分?jǐn)?shù)等于每搏輸出量（SV）/左室舒張末期容積（EDV）。EF值受到心臟前負(fù)荷和心臟后負(fù)荷的影響，在考慮左室負(fù)荷的情況下，EF值不能作為心臟收縮力的指標(biāo)，即使心肌收縮力和SV均保持穩(wěn)定，心臟結(jié)構(gòu)變化引起的EDV變化也會明顯影響EF值，因此左室EDV和SV的測量對于評估左室重構(gòu)也是有價值的。對于左室射血分?jǐn)?shù)的改善5項研究中觀察組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但是異質(zhì)性大于80%，之所以剔除WANG 2017后，異質(zhì)性在接受范圍內(nèi)，可能與該組干預(yù)療程最長有關(guān)系，另一項試驗也干預(yù)3個月，同是射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭，但是2組EF值基線存在差異，導(dǎo)致結(jié)果數(shù)據(jù)的差異性存在;同樣在LVEDD方面，由于組內(nèi)異質(zhì)性的存在，剔除SHAO 2011后，I2=33%。結(jié)合臨床對心力衰竭患者治療上的差異，以射血分?jǐn)?shù)水平作為分層因素，分為射血分?jǐn)?shù)中等及減低型，亞組分析結(jié)果顯示，EF（中等）的I2=55%，EF（減低）的I2=67%，雖然都在合理范圍內(nèi)，但是異質(zhì)性仍偏高，與符合研究的例數(shù)、干預(yù)因素等混雜因素相關(guān)。

3.5 6 min步行試驗 無一項隨機對照試驗進行報道，無從經(jīng)濟學(xué)及運動耐量的評價，間接量化心力衰竭患者心功能情況及治療效果較好的指標(biāo)，對于心力衰竭治療的評價比較不全面。中醫(yī)量表療效評價雖然幾項研究有所提及，但是大多數(shù)把量表結(jié)果進行二分類資料展示，不利于數(shù)據(jù)直觀評價與合并，同樣一項評價量表的賦分標(biāo)準(zhǔn)未作說明，影響文藏報道的質(zhì)量，也是報告偏倚產(chǎn)生的來源之一。

3.6 心力衰竭的藥物治療 本試驗納入了10項研究，以紐約心功能分級來看，強心寧具有改善患者的臨床癥狀，能夠提升射血分?jǐn)?shù)，延緩心室重構(gòu)，增加心臟的每搏出量，且不良事件較少，但是由于缺少高質(zhì)量的RCT研究，還需要臨床高質(zhì)量的一次研究結(jié)果證實。

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（2018-09-27收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）