中藥獨家品種說明書安全性信息的評價研究

鄭蕊 鐘長鳴 關(guān)曼柯

摘要 近年對中成藥說明書信息不全面的情況多有質(zhì)疑。但目前情況到底如何尚無系統(tǒng)評估。本文從獨家中藥品種安全性信息入手，共收集692份說明書，其中包含521份處方藥和171份非處方藥。主要發(fā)現(xiàn)存在以下問題：對有毒、涉及十八反、十九畏藥物警示不足，不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息尚不明確。針對上述問題，本團(tuán)隊提出“三步走”策略，即轉(zhuǎn)變認(rèn)知、科研推進(jìn)、公眾科普，切實推進(jìn)中成藥說明書改進(jìn)，適應(yīng)“人人享有中醫(yī)藥服務(wù)”的臨床迫切需求。

關(guān)鍵詞 中成藥;獨家品種;說明書;安全性;征靶關(guān)聯(lián)法;不良反應(yīng);藥物相互作用;醫(yī)保目錄

Abstract There are many doubts about incomplete information in instructions of Chinese patent medicine in recent years.However，there is no systematic assessment on the current situation.In this paper，from safety information of exclusive varieties of Chinese materia medica，692 instructions are collected，including 521 prescription medicines and 171 OTC medicines.Main problems are found as follows：insufficient warning for toxic medicines and those involved in eighteen antagonisms and nineteen mutual inhibitions; and unclear information on adverse reactions，medicinal interactions and medication in special population.In response to the problems，“three-step” strategy is proposed.That is to change awareness，promote scientific research and popularize science among the public.It effectively promotes the improvement of Chinese patent medicine instructions to meet the urgent clinical needs that “everyone enjoys Chinese medicine services”.

Key Words Chinese patent medicine; Exclusive variety; Instructions; Safety; Association of feature-target method; Adverse reactions; Medicinal interactions; National Drug Reimbursement List

中圖分類號：R242 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.008

在《中醫(yī)藥發(fā)展“十三五”規(guī)劃》中，國家中醫(yī)藥管理局提出“到2020年實現(xiàn)人人享有中醫(yī)藥服務(wù)”的目標(biāo)。在我國308家（25 927例）醫(yī)院進(jìn)行的藥物性肝損害調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每年普通人群中藥物性肝損傷的發(fā)生率至少為23.80/10萬人，各類保健品和傳統(tǒng)中藥是最主要因素，共占比26.81%[1]。保證安全有效使用中成藥，說明書對臨床的指導(dǎo)作用至關(guān)重要[2]。

現(xiàn)有說明書已不能滿足臨床實際需求，其薄弱點在哪里，尚需系統(tǒng)地評估分析。獨家品種是各大企業(yè)的“拳頭”產(chǎn)品。其中云南白藥、心可舒片、季德勝蛇藥片等，更是中藥明星產(chǎn)品。本文希望從獨家品種說明書入手，對安全性信息進(jìn)行梳理，為推進(jìn)中成藥說明書優(yōu)化提供支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險目錄》（2017年）中涉及的獨家品種說明書為研究對象。獨家品種定義為該品種在國家藥品監(jiān)督管理局僅有一家注冊企業(yè)。

1.2 研究方法

1.2.1 說明書檢索與相關(guān)機(jī)構(gòu)收集 收集方式為網(wǎng)絡(luò)檢索與實地收集相結(jié)合。網(wǎng)絡(luò)檢索是指以“藥品名+說明書”為檢索詞，在國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)、北京市醫(yī)藥陽光采購綜合管理平臺、藥智數(shù)據(jù)、生產(chǎn)或營銷企業(yè)網(wǎng)頁等網(wǎng)頁檢索藥品說明書;實地收集為與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店、生產(chǎn)企業(yè)等應(yīng)用機(jī)構(gòu)聯(lián)系，直接獲取藥品說明書。篩選時，在可獲取的范圍內(nèi)，選擇最新版本。

1.2.2 評價標(biāo)準(zhǔn) 處方藥：國家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》（原則）;非處方藥：國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》（細(xì)則）等相關(guān)管理條例。對納入說明書中涉及到的安全性信息各項目內(nèi)容（成分、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、臨床試驗、藥理毒理、警示語等）的標(biāo)注情況逐一進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

本研究共收集692份說明書，包含75.29%（521份）處方藥和24.71%（171份）非處方藥。涉及藥物劑型包括口服劑85.84%（594份）、外用劑11.12%（77份）、注射劑3.03%（21份）。功效分類上內(nèi)科用藥416份，占60.12%;其次為骨傷科用藥59份，占比8.53%;之后依次為6.5%的外科用藥（45份）、4.62%腫瘤用藥（32份）、2.31%眼科用藥（16份）、1.73%皮膚科用藥（12份）。

2.1 成分報告 共10個品種列入國家秘密技術(shù)項目可不列出藥方組成。

處方藥：《原則》中要求列出處方中所有的藥味或有效部位、有效成份等。8.25%（43份）說明書按要求完整報告主要成分及輔料;88.68%說明書（462份）僅報告有效成分;0.19%（1份）報告主要成分為商品名，未體現(xiàn)藥物組成。對于注射劑還應(yīng)列出所用的全部輔料名稱：21份注射劑說明書中，42.85%（9份）的說明書僅列出主要成分，缺少對相關(guān)輔料的報道。

非處方藥：《細(xì)則》中要求必須列出全部處方組成和輔料。非處方藥說明書中，39份（22.81%）報告藥物有效成分及輔料，未報告相關(guān)輔料。

所納入說明書中，181份在成分中涉及有毒藥物，如朱砂、巴豆霜、蟾酥等。71.27%（129份）說明書沒有任何提示，其余在注意事項，警示語中有所提示;298份說明書成分中涉及中藥十八反、十九畏藥物，如丹參、赤芍等，其中96.31%（287份）說明書未對配伍禁忌有任何提示。

2.2 警示語 《原則》與《細(xì)則》均要求警告或特別提醒用藥人員，在用藥安全方面需注意的事項。28.61%（198份）說明書在警示語中進(jìn)行了詳細(xì)描述，其中2份說明書由于條件所限不能看出是否使用明顯字體標(biāo)注;3.47%（24份）說明書未采用醒目的黑體字注明。

2.3 不良反應(yīng) 《原則》與《細(xì)則》均要求在本項目下實事求是地詳細(xì)列出該藥品已知的或者可能發(fā)生的不良反應(yīng)，對已公布的該藥品不良反應(yīng)內(nèi)容不得刪減。現(xiàn)有問題如下：1）信息缺失：64.6%（447份）說明書在此項下標(biāo)注“尚不明確”;13.58%（94份）說明書按要求詳細(xì)列出該藥品不良反應(yīng);1.45%（10份）說明書中未提及此項;18.50%（128份）說明書缺少不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的描述;0.43%（3份）缺少不良反應(yīng)發(fā)生頻率的描述;0.43%（3份）說明書報告“未見不良反應(yīng)”;0.58%（4份）說明書在不良反應(yīng)項中，描述臨床研究或文獻(xiàn)報道病例情況。2）用詞欠規(guī)范：國家醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）要求，不良反應(yīng)按其發(fā)生率分為十分常見、常見、少見、偶見、罕見、十分罕見6級。標(biāo)準(zhǔn)的表達(dá)有利于使用者對不良反應(yīng)發(fā)生率的了解，也是用藥知情的一部分。在本次統(tǒng)計中，存在多種不規(guī)范表達(dá)，如4.78%（31份）描述發(fā)生頻率為“少數(shù)”;9.10%（63份）說明書描述頻率為“個別”;0.87%（6份）描述為“極個別/極少數(shù)”;1.01%（7份）描述為“部分”;4.48%（31份）描述為“偶有/偶發(fā)”。

2.4 使用禁忌 50.72%（351份）說明書對于使用禁忌標(biāo)注“尚不明確”;47.54%（329份）說明書按要求列出藥品不能應(yīng)用的各種情況，如患病人群、疾病情況等;1.73%（12份）說明書中未提及此項。

對于非處方藥，《細(xì)則》要求使用加重字體印刷。69%（118份）說明書按要求采用加重字體;13.45%（23份）說明書未采用加重字體印刷;15.20%（26份）由于條件所限，不能看出是否加粗。

2.5 注意事項 71.82%（497份）說明書中列出在使用過程中必須注意的問題，但十分簡略;21.10%（146份）說明書中在注意事項中標(biāo)注“尚不明確”;2.17%（15份）說明書中未列此項。其中存在不合理表述現(xiàn)象，4.34%（30份）說明書標(biāo)注“請遵醫(yī)囑”;有2份標(biāo)注“打開防潮袋后，請注意防潮”，1份標(biāo)注“出現(xiàn)肝功能異常，但臨床判斷與藥物無關(guān)和可能有關(guān)”。

在規(guī)范表達(dá)上，非處方藥要求對注意事項采用加重字體印刷。在統(tǒng)計的171份說明書中，72.51%（124份）符合要求;14.62%（25份）由于條件所限不能看出;12.87%（22份）未采用加重字體印刷。

2.6 藥物相互作用 在21份注射劑說明書中，95.24%（20份）按照要求標(biāo)注“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”;4.76%（1份）未做任何標(biāo)注。其余非注射劑說明書中，21.16%（142份）說明書標(biāo)注“如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師”。9.10%（61份）說明書未列此項。

2.7 特殊人群用藥提示（僅處方藥要求） 1）孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女用藥信息，61.61%（321份）說明書標(biāo)注“未進(jìn)行該項相關(guān)研究，未列此項”;1.34%（7份）標(biāo)注“尚不明確”;0.19%（1份）標(biāo)注“未有相關(guān)研究”。2）兒童用藥：兒童用藥信息，1.34%（7份）說明書標(biāo)注“尚不明確”;92.36%（476份）標(biāo)注“未進(jìn)行該項相關(guān)研究，未列此項”;0.19%（1份）標(biāo)注“未有相關(guān)研究”。3）老年用藥：老年用藥信息中，1.15%（6份）標(biāo)注“尚不明確”，94.82%（494份）標(biāo)注“未進(jìn)行該項相關(guān)研究，未列此項”。

2.8 臨床試驗及藥理毒理報告情況（僅處方藥要求） 85.08%（439份）說明書未描述臨床試驗情況。61.24%（316份）說明書未進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)研究。70.65%（411份）未進(jìn)行相關(guān)毒理研究，未列此項;0.58%列出了主要人體毒理試驗結(jié)果，19.78%說明書列出了以大鼠、小鼠為主的相關(guān)毒理試驗結(jié)果。

3 問題分析

長久以來，中成藥作為國家特色藥品有非常廣泛的使用[3]。隨著公眾對藥品安全性問題認(rèn)識的日益關(guān)注、社會輿論和媒體的傳播與監(jiān)督，比以往任何時期更容易發(fā)現(xiàn)問題?，F(xiàn)行藥品說明書中關(guān)于藥物相互作用的內(nèi)容幾近空白，特殊人群用藥表述含糊。一方面是因為早期對于中成藥的研究不夠充分，缺少精準(zhǔn)、循證證據(jù);另一方面，有狹隘的看法認(rèn)為，越多的不良反應(yīng)，禁忌證出現(xiàn)在說明書上，會影響患者、醫(yī)護(hù)人員選用。一些藥品已發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)和禁忌事項，但盡力回避，不在說明書上標(biāo)明。針對這些問題，筆者團(tuán)隊認(rèn)為，在策略上可分“三步走”。

4 “三步走”解決策略

第一步：轉(zhuǎn)變認(rèn)知。2018年《檢察日報》也發(fā)文論證“規(guī)范中成藥說明書有利于中藥長遠(yuǎn)發(fā)展”。中成藥說明書不能再“說而不明”，必須全面規(guī)范地說明相關(guān)信息[4]。實際上，藥品說明書上的“不良反應(yīng)”寫得越充分，越有利于用藥后對異常情況的及時發(fā)現(xiàn)與處理，在某種程度上也可說明藥物越安全。認(rèn)知的轉(zhuǎn)變，明確企業(yè)責(zé)任，可解決說明書中本應(yīng)避免的簡單問題，如有毒藥物，十八反、十九畏藥物的標(biāo)注、發(fā)生頻率的規(guī)范表達(dá)，可避免臨床超劑量用藥、錯誤聯(lián)用等初級錯誤。第二步：科研推進(jìn)。說明書中存在普遍的“尚不明確”的內(nèi)容，原因除去認(rèn)知意識的關(guān)系外，最主要的原因在于中醫(yī)藥科研力度不足[5]?；谥嗅t(yī)臨床實踐、基礎(chǔ)研究提供的全面信息，利用“征靶關(guān)聯(lián)法”——總結(jié)臨床多元證據(jù)體不良反應(yīng)特征、分析網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)作用，在宏觀和微觀2個方面對中藥安全性進(jìn)行全面評價是現(xiàn)有的可行之路[6]。1）臨床多元證據(jù)體的收集與分析：中醫(yī)臨床研究需注意研究目標(biāo)、研究方法、過程監(jiān)管及結(jié)果報告環(huán)節(jié)的優(yōu)化和實施[7]。a.信息收集。安全性評價需要最廣泛的信息來源來提供不同角度的、多層次的證據(jù)。為此可建立信息數(shù)據(jù)平臺，包括病例報道、隊列研究，隨機(jī)對照試驗、自發(fā)呈報系統(tǒng)的收集。也可利用手機(jī)軟件等現(xiàn)代工具使醫(yī)生、患者、藥學(xué)人員隨時監(jiān)測、報告不良反應(yīng)。b.風(fēng)險評估。利用藥品不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有比值失衡測定法鑒定不良反應(yīng)，包括報告比值比法[8]及貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型法[9]等。Logistic回歸分析法可用于篩選不良反應(yīng)的影響因素，并根據(jù)Logistic回歸模型預(yù)測不良反應(yīng)的發(fā)生概率[10]?？偨Y(jié)出中成藥不良反應(yīng)特征及影響因素。2）網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)分析：中藥有多成分、多靶點的特征，加上臨床應(yīng)用中，中西藥臨用的各種情況格外復(fù)雜。聯(lián)用中是否激活不良反應(yīng)通路，增加不良反應(yīng)是臨床用藥的隱憂之一。范驍輝團(tuán)隊在2011年提出了“網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)”的概念[11]，構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型來描述中藥的毒理學(xué)作用靶點，探討其毒性機(jī)制等。該思路成功建立多味中藥活性成分—毒性作用靶點—生物功能和通路網(wǎng)絡(luò)，以及利用分子對接技術(shù)探討其毒性的作用機(jī)制[12-13]。該思路可借鑒在該部分的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)分析中，與臨床特征相對應(yīng)，填補(bǔ)說明書中不良反應(yīng)、藥物相互作用、注意事項等研究空白。第三步：公眾科普。正如《人民日報》提出的“中成藥說明書，請說得再明些”[14]，說明書有其專業(yè)的表達(dá)方式，難以被公眾理解應(yīng)用。但對公眾進(jìn)行系統(tǒng)的中藥說明書科普可有效解決該問題[15]。建議尤其是對患者可自行選購的非處方藥，隨藥附贈小卡片等措施，以簡單圖畫方式詳細(xì)解釋該藥適合何種癥狀、避免與何種藥物聯(lián)用、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對方法等。符合大眾認(rèn)知層次，從合理應(yīng)用上保障用藥安全。

5 總結(jié)

隨著國家及行業(yè)對中成藥說明書開展了大量規(guī)范性工作，將有力地推動了中成藥說明書修改優(yōu)化[16-17]。越來越多的企業(yè)也開始意識到安全性評價的重要性，逐步開展相關(guān)中成藥的安全性評價研究，相信通過“三步走”策略會逐步推進(jìn)中成藥說明書的優(yōu)化，不斷提升中醫(yī)藥的社會服務(wù)能力。

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（2019-09-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）