松蘿酸活性作用機(jī)理及其物種資源研究概況

牛東玲 胡禮芳 馬茜 石晶 白明生

摘 要： ??松蘿酸是地衣中分布最廣泛、含量最豐富的地衣酸之一，因早期作為抗生素而聞名于世。近20年來，有關(guān)松蘿酸在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等方面的活性作用機(jī)理不斷有新的突破。研究揭示松蘿酸主要通過影響細(xì)菌生物膜的形成、抑制細(xì)菌及病毒RNA和DNA的合成從而達(dá)到抑制細(xì)菌和病毒的目的，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性凋亡及抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成等途徑，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的效果，并且松蘿酸還具有抑制腫瘤細(xì)胞遷移的能力。但與此同時(shí)，松蘿酸作為減肥營養(yǎng)補(bǔ)充劑而引發(fā)肝細(xì)胞線粒體功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷的作用也日益受到了科學(xué)界的關(guān)注。為更好地把握松蘿酸資源研究開發(fā)的方向，該文對近20年來松蘿酸在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等活性方面的作用機(jī)理及肝臟毒性方面的研究進(jìn)行了歸納分析。截至目前，松蘿酸在隸屬于35個(gè)屬的種里被報(bào)道有分布，其中大多數(shù)是枝狀地衣，其次為葉狀地衣，殼狀地衣只有個(gè)別種里有。該文也對目前已報(bào)道的含有松蘿酸的屬種及有關(guān)影響松蘿酸含量的環(huán)境因子的研究進(jìn)行了全面的梳理，以期為富含松蘿酸的優(yōu)良種質(zhì)資源的發(fā)掘和開展后續(xù)活性作用研究需要面對的松蘿酸種質(zhì)資源問題提供理論幫助。

關(guān)鍵詞： ?抗腫瘤活性， 肝臟毒作用， 作用機(jī)理， 地衣， 松蘿酸資源

中圖分類號： ??Q945

文獻(xiàn)標(biāo)識碼： ?? A

文章編號： ??1000-3142（2019）01-0136-07

Review on bioactivity mechanism and species resources of usnic acid

NIU Dongling* ?， HU Lifang，? MA Qian， SHI Jing， BAI Mingsheng

（ College of Life Sciences， Ningxia University， Yinchuan 750021， China ）

Abstract： ??Usnic acid is one of the most widely distributed and the most abundant compounds in lichens， and is rather well known as the antibiotic in the early stage. Due to its availability and easily isolated from many lichen species， many aspects of biological activity have been discovered. In the past 20 years， research reports on the active mechanism of usnic acid in antibacterial， antiviral， anticancer and other aspects have been keeping up with new breakthroughs. Research revealed usnic acid had antibacterial and antiviral effects by inhibiting biofilm formation of bacteria and synthesis of RNA and DNA， and usnic acid could kill tumor cells by inducing programmed apoptosis and inhibiting synthesis of DNA of tumor cells. Furthermore， usnic acid had an ability of inhibiting tumor cell migration. But usnic acid as nutritional supplements for weight loss was found to trigger mitochondrial dysfunction in liver cells that results in liver damage， which has been paid more and more attention in the scientific community. In order to grasp the domestic and external research trends of usnic acid resources development， this paper focuses on a comprehensive analysis on antibacterial， antiviral， anticancer action mechanism and liver toxicity researches of usnic acid around the last two decades. To date， lots of lichen species subordinate to about 35 genera have been found to contain more or less usnic acid， most of these species with usnic acid are fruticose lichens， followed by folicose lichens， only very rare cruticose liches are found to contain usnic acid. Research reports on genera and species resources rich in usnic acid have been sorted out comprehensively， and environmental factors affecting the content of usnic acid have been also summarized in detail in order to provide a theoretical basis for the discovery of potential resources rich in usnic acid and for solving the raw material problem needed for further study of activity.

Key words： ?anticancer activity， liver toxicity， active mechanism， lichen， usnic acid resources

地衣是由共生菌（子囊菌或擔(dān)子菌）和共生藻（或藍(lán)細(xì)菌）形成的一個(gè)穩(wěn)定的菌藻互利共生體，地衣體就相當(dāng)于一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)（Lumbsch，1998）。其中，地衣型共生菌起著主導(dǎo)性的作用，其在地衣體內(nèi)合成了一類為地衣所特有的縮酚（羧）酸類化合物，這些化學(xué)成分往往積累在地衣體特定部位的皮層或髓層中，起著重要的生態(tài)功能（Nybakken & Gauslaa， 2007）。到目前為止，這些次生代謝產(chǎn)物對地衣共生體的生存和生長起到怎樣的生態(tài)作用，我們還知之甚少。但是，大量的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明，地衣體內(nèi)的這些次生代謝產(chǎn)物對其它生物（動(dòng)物和植物）具有多方面的生物活性和生理功能，已在日常用品、天然染料、保健品及藥物中得到了廣泛的應(yīng)用 （Molnar & Farkas，2010） 。

松蘿酸是被研究的較為全面和應(yīng)用比較廣泛的化合物之一。它是一種二苯并呋喃類化合物。最早是由一位德國的科學(xué)家W. Knop在1844年分離得到，并于1933—1937年被人工合成（Alahmadi， 2017）。在自然界中，松蘿酸存在兩個(gè)對映異構(gòu)體，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于氯仿，難溶熱乙醇和水。在不同的有機(jī)溶劑中，松蘿酸呈現(xiàn)出不同的結(jié)晶形態(tài)，如在丙酮溶液中呈現(xiàn)黃色斜方棱柱結(jié)晶，在氯仿乙醇混合液或者苯溶液中則呈針形結(jié)晶。一般認(rèn)為松蘿酸僅限出現(xiàn)在地衣體內(nèi)，是由地衣共生菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，但也有報(bào)道在植物致病真菌和非地衣型子囊菌中分離到了松蘿酸（Bondarenko et al.，1969; Sassa & Igarashi，2014）。由于松蘿酸在地衣中分布廣泛，并且易于分離純化。因此自問世后，圍繞松蘿酸開展了一系列的生物活性研究，發(fā)現(xiàn)該化合物在抗氧化、抗細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒、抗菌、抗病毒、抗炎等方面均具有顯著的活性作用（Alahmadi， 2017）。進(jìn)入21世紀(jì)以來，國外研究者逐漸將研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向松蘿酸活性作用機(jī)理研究。國內(nèi)相比而言，研究工作還主要集中在松蘿酸的活性作用，直到近幾年才有研究者開始關(guān)注到其作用機(jī)理。伴隨著松蘿酸的活性開發(fā)及應(yīng)用，跟隨而來的就是其資源的獲取和生產(chǎn)問題。本研究擬就近20年來國內(nèi)外在松蘿酸幾個(gè)主要熱點(diǎn)活性作用機(jī)理及物種資源方面的研究報(bào)道作一系統(tǒng)回顧，以期為開展國內(nèi)松蘿酸下一步的研究提供一定的思路。

1 松蘿酸的活性作用機(jī)理

1.1 抗菌活性作用機(jī)理

松蘿酸的抗菌作用研究歷史久遠(yuǎn)，在第一次世界大戰(zhàn)期間就被作為一種有效的抗生素得到了廣泛的應(yīng)用。進(jìn)入21世紀(jì)以來，松蘿酸的抗菌活性依然是科學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)，并在探討其抗菌功效的同時(shí)也致力于對其抗菌機(jī)理的研究。Safak et al.（2009）研究發(fā)現(xiàn)從Usnea dasypoga中分離得到的松蘿酸具有抑制引起胃潰瘍的幽門螺旋桿菌的活性，并且隨著松蘿酸濃度的增大，其抑菌活性呈相關(guān)性增長，而且松蘿酸與克拉霉素有協(xié)同抑菌的效果。研究揭示松蘿酸抑制革蘭氏陽性菌的機(jī)理主要是通過抑制RNA和DNA的合成來發(fā)揮作用（Maciag-Dorszyńska et al.，2014）。而松蘿酸對于白色念珠菌的抑制作用，則主要是通過降低菌膜表面多糖的積聚，降低生物膜的厚度，從而抑制白色念珠菌生物膜的形成，達(dá)到抑制白色念珠菌的效果（Nithyanand et al.，2015）。從枝狀地衣（Usnea subfloridana）中分離得到的L-（61）-松蘿酸主要是通過破壞金黃色釀膿葡萄球菌的生物膜來抑制其毒性作用，并在劑量為10 002 ?mg·kg-1 體重范圍以下，松蘿酸對實(shí)驗(yàn)小鼠的肝臟沒有任何損傷和不利的影響（Gupta et al.，2012）。進(jìn)一步的研究揭示松蘿酸可以多靶點(diǎn)抑制金黃色釀膿葡萄球菌生物膜的形成，進(jìn)而抑制其結(jié)合到寄主基質(zhì)結(jié)合蛋白上，因此研究者們認(rèn)為松蘿酸有望被開發(fā)作為囊性纖維化感染疾病治療的先導(dǎo)化合物（Pompilio et al.，2016）。

1.2 抗病毒活性作用機(jī)理

松蘿酸對抗病毒的作用機(jī)制研究證明松蘿酸對小鼠多瘤病毒的增殖具有潛在的抑制作用，其作用方式主要是通過大量抑制 RNA的轉(zhuǎn)錄，間接抑制了病毒 DNA 的復(fù)制，從而達(dá)到抑制病毒的目的（Campanella et al.，2002）。研究也表明，松蘿酸的對映異構(gòu)體及其衍生物對于流感病毒A（H1N1）pdm09的活性作用存在差異， （-）-松蘿酸的抗病毒活性高于（+）-松蘿酸。但是當(dāng)松蘿酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)被修飾后，二者的活性作用卻發(fā)生了反轉(zhuǎn)，（+）-松蘿酸的抗病毒活性高于（-）-松蘿酸，對于這種活性作用的反轉(zhuǎn)機(jī)制還有待進(jìn)一步開展深入研究（Sokolov et al.，2012）。

1.3 抗腫瘤活性作用機(jī)理

近年來，松蘿酸在體外抗多種癌細(xì)胞系的潛力和抗癌機(jī)理不斷被發(fā)掘。郝凱華等（2015）曾對松蘿酸抗腫瘤的作用進(jìn)行了綜合報(bào)道，本部分在其報(bào)道的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善補(bǔ)充了新的研究數(shù)據(jù)。研究顯示松蘿酸可以顯著抑制H22腫瘤細(xì)胞的生長和血管生成，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性纖維母細(xì)胞因子（bFGF）的表達(dá)以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的增殖。對H22腫瘤細(xì)胞生長和血管生成抑制作用的機(jī)制可能與松蘿酸對VEGF和bFGF的表達(dá)抑制作用有關(guān)（郝凱華等，2016）。研究表明松蘿酸體外特異性殺死乳腺癌細(xì)胞主要是通過ROS介導(dǎo)的線粒體的凋亡途徑來發(fā)揮作用（左舒婷，2016）。對于肺癌細(xì)胞的抑制作用，松蘿酸主要是通過引發(fā)肺癌細(xì)胞A549周期中G0/G1期的阻滯而抑制細(xì)胞生長，并通過線粒體膜去極化誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡（Singh et al.，2013）。從Ramalina farinacea和 Cladonia foliacea中分離得到松蘿酸的兩個(gè)對映異構(gòu)體，在體外可以殺死培養(yǎng)的中國地鼠肺成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞V79，人肺癌上皮樣細(xì)胞A549和人淋巴細(xì)胞的細(xì)胞株，表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用（Koparal et al.，2006）。在人類急性骨髓白血病HL-60細(xì)胞和慢性骨髓白血病K562細(xì)胞的抑制實(shí)驗(yàn)中，HL-60細(xì)胞系表現(xiàn)的更為敏感，松蘿酸明顯地抑制HL-60細(xì)胞的生長，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。其細(xì)胞的凋亡效應(yīng)主要與抗凋亡蛋白mclMcl-1的水平降低有關(guān)。松蘿酸對兩個(gè)細(xì)胞系中Mnk1/elF4E和Pim-1/4E-BP1的信號傳導(dǎo)作用均有抑制作用，松蘿酸可能是一種潛在的Pim-1的抑制劑（Fan et al.，2016）。松蘿酸對前列腺癌PC-3M細(xì)胞的增殖作用是通過干擾DNA合成來達(dá)到抑制的效果（董玉等，2007）。松蘿酸對前列腺癌細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞除了具有抑制細(xì)胞增殖的作用外，還具有抑制腫瘤細(xì)胞遷移的能力，這使得松蘿酸有望被用于針對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)過程的治療（Galanty et al.，2017）。截至目前的研究報(bào)道，松蘿酸的抗癌機(jī)制主要是通過抑制腫瘤細(xì)胞血管的生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及抑制腫瘤細(xì)胞遷移等途徑最終達(dá)到殺死癌細(xì)胞的效果。

1.4 抗炎及抗氧化活性作用機(jī)理

長松蘿（Usnea longissima）在土耳其安納托利亞地區(qū)被作為民間藥，用于治療胃潰瘍?；钚阅Ｐ妥粉檶?shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要是長松蘿中的松蘿酸對大鼠胃潰瘍具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用被歸因于松蘿酸減少了組織的氧化損傷和中性粒細(xì)胞浸潤的影響（Fan et al.，2016; Galanty et al.，2017; Koparal et al.，2006）。目前的研究結(jié)果表明松蘿酸的抗炎療效主要是通過抑制NF-κB的激活，增加抗炎細(xì)胞因子IL-10和抗炎介質(zhì)HO-1的產(chǎn)生來下調(diào)TNF-α、iNOS、COX-2、IL-1β、IL-6基因的表達(dá)，從而達(dá)到抗炎的作用（Huang et al.，2011，2014; Jin et al.，2008）。

另外一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示，從Xanthoparmelia farinosa中提取的松蘿酸對在UVB輻射下的人淋巴細(xì)胞中會(huì)呈現(xiàn)出抗氧化及促氧化的雙功能活性，當(dāng)在不同UVB輻射量及不同濃度松蘿酸條件下，這種截然相反的氧化作用就會(huì)被激活（Kohlhardt-Floehr et al.，2010）。

1.5 肝臟毒性作用

在美國，含有松蘿酸的粗提物或者純的松蘿酸已經(jīng)被作為減肥用膳食補(bǔ)充品而大量銷售。但是，越來越多的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)松蘿酸是一種強(qiáng)有力的肝臟毒素，能引發(fā)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，摧毀肝細(xì)胞的正常代謝過程，進(jìn)而在病人體內(nèi)引起肝中毒和急性肝衰竭（Durazo et al.，2004; Joseph et al.，2009; Pramyothin et al.，2004; Yokouchi et al.，2015）。因此，松蘿酸是否應(yīng)繼續(xù)作為減肥用膳食補(bǔ)充品而受到了普遍的質(zhì)疑，其在臨床治療中的安全劑量范圍也需要進(jìn)一步深入研究后被明確。

2 松蘿酸物種資源的研究

松蘿酸最早是在1843年由樹花屬（Ramalina）和松蘿屬（Usnea）中提取得到?，F(xiàn)在已知的含有松蘿酸的屬主要有石蕊屬（Cladonia）、松蘿屬（Usnea）、茶漬屬（Lecanora）、樹花屬（Ramalina）、扁枝衣屬（Evernia）、黃梅衣屬（Xanthoparmelia）、梅衣屬（Parmelia）、樹發(fā)屬（Alectoria）、赤星衣屬（Haematomma）、島衣屬（Cetraria）等，特別是在石蕊屬和松蘿屬含量較為豐富。松蘿酸是這幾個(gè)屬區(qū)別于其它屬的典型特征之一，但是這幾個(gè)屬在系統(tǒng)發(fā)育中親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，松蘿酸在整個(gè)系統(tǒng)發(fā)育過程中也表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，很容易在種的發(fā)育進(jìn)程中出現(xiàn)反復(fù)的現(xiàn)象。因此，關(guān)于松蘿酸在分類學(xué)上的價(jià)值，對于不同的屬種應(yīng)辯證的看待，不能一概而論。但這也從另一個(gè)側(cè)面說明，松蘿酸一定是對地衣的生長和生存具有重要生態(tài)學(xué)價(jià)值的一類化合物，因而在歷史的演化進(jìn)程中，被機(jī)體選擇性地保留了下來。

根據(jù)對文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)，隨著近年來人們對不同類群化學(xué)成分的研究，發(fā)現(xiàn)松蘿酸在其它的一些屬種中也有分布，主要的屬有 Dimelaena、Everniopsis、Flavoparmelia、Flavopunctelia、Halecania、Hypotrachyna、Leprocaulon、Psiloparmelia和Relicina。在一些種中如Arctoparmelia centrifuga、Biatora pallens、Canoparmelia ecaperata、C. concrescens、Caloplaca carphinea、C. limitosa、C. cuyabense、C. stenospora、Cetraria nivalis、Cladina uncialis、Flavocetraria nivalis、Haematomma ochroleucum、Hypotrachyna sinuosa、Karoowia saxeti、Rhizoplaca melanophthalma、Melanelixia fuliginosa、M. fuliginosa、M. elegantula、M. exasperata、M. olivacea、M. septentrionalis、Megalospora austropacifica、M. galapagoensis、Neuropogon sp.、 Parmotrema delicatulum、Psora rubiformis也被報(bào)道含有松蘿酸（Blanco et al.，2006; Eifler-lima et al.，2015; Grube & Winka， 2002; Leavitt et al.，2011; Mcevoy et al.，2006;Miadlikowska et al.，2014; Zhang et al.，2016; 劉棟等，2014）。 顯然， 松蘿酸在各種生長習(xí)性的地衣中均有分布，包括枝狀地衣、葉狀地衣及殼狀地衣，物種資源豐富。但大量分布主要集中在枝狀地衣，其次為葉狀地衣，在殼狀地衣類型中只是零星分布于個(gè)別種中。對于松蘿酸在屬種中的分布是否存在某種內(nèi)在的決定因素，還有待進(jìn)一步開展研究。

在不同地區(qū)，不同的屬和種中，松蘿酸在地衣體內(nèi)的含量差異較大。Duman et al.（2008）對分布在土耳其Anatolia地區(qū)地衣的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)氐牡匾麦w內(nèi)松蘿酸的含量可達(dá)到干重的6.49%，臍鱗屬（Rhizoplaca）中松蘿酸的含量約有干重的4%，樹花屬（Ramalina）中松蘿酸的含量約有3.23%。分布在西藏林芝地區(qū)的長松蘿（Usnea longissima）中松蘿酸含量達(dá)到5.66%（楊東升等，2007）。曾有報(bào)道從新疆天山地區(qū)采集的中國樹花（Ramalina sinesis）和角石蕊（Cladonia cornutu）中測得松蘿酸含量分別達(dá)到了18.32%和26.95%（吐爾干乃義·吐爾遜等，2010;熱衣木·馬木提等，2010）。松蘿酸在地衣體內(nèi)含量的變化除了與屬種有密切關(guān)系外，還與季節(jié)更迭、海拔、降雨量及溫度等有密切的關(guān)系。在晚春和夏初，分布于南半球Patagonian heathland的Flavocetraria nivalis體內(nèi)的松蘿酸含量達(dá)到最高水平，約為干重的8%，在秋冬季則含量較低。松蘿酸含量的這種季節(jié)變化顯然是與環(huán)境因子如太陽輻射、溫度條件等密切相關(guān)，在春夏季節(jié)，UV-B的輻射是最大的（ Bjerke et al.，2005）。研究也證實(shí)自然界中紫外線會(huì)誘導(dǎo)松蘿酸的合成和積累，UV-B誘導(dǎo)石蕊屬（Cladonia spp.）及Xanthoparmelia stenophylla在皮層重新合成松蘿酸，而松蘿酸有吸收UV-B的功能，顯然松蘿酸的產(chǎn)生與自身的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，產(chǎn)生松蘿酸可以防止UV-B對地衣體的傷害，具有光屏蔽的作用（Begora & Fahselt， 2001; Bjerke et al.，2002;Mcevoy et al.， 2006）。在尼泊爾卡斯基地區(qū)分布的Parmelia exilis體內(nèi)松蘿酸含量與分布區(qū)的海拔高度呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系，降雨量也對該種體內(nèi)的松蘿酸含量產(chǎn)生了一定的影響，高降雨量地區(qū)松蘿酸的含量較低（Neupane et al.， 2017）。隨著全球氣候的變暖，地衣體內(nèi)與碳代謝相關(guān)的一些次生代謝產(chǎn)物可能也會(huì)受到一定程度影響。模擬實(shí)驗(yàn)顯示，Cladonia stellaris體內(nèi)的松蘿酸隨氣候箱中溫度升高4 ℃，其含量增加了31%（Asplund et al.， 2017）。松蘿酸的這種變化有可能反過來又影響到該物種生態(tài)功能方面的作用。

3 結(jié)論

松蘿酸自二戰(zhàn)末開始被關(guān)注，直到目前在活性研究方面依然不斷涌現(xiàn)出的研究成果，也進(jìn)一步說明松蘿酸是極具開發(fā)潛力和開發(fā)前景的一個(gè)天然先導(dǎo)化合物。但是，其在應(yīng)用中出現(xiàn)的肝臟損傷等副作用，要進(jìn)一步更深入地開展有關(guān)松蘿酸作用機(jī)理的研究，進(jìn)而確定松蘿酸的安全使用范圍及為下一步開發(fā)高效低毒的松蘿酸藥物提供幫助。

目前，隨著對自然界中地衣新物種的不斷發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識，含有松蘿酸的地衣資源也在不斷地被揭示，許多含有松蘿酸的地衣資源已被開發(fā)成松蘿酸粗提物或松蘿酸純品，并在保健品及藥物等方面得到應(yīng)用。但是，由于地衣生長緩慢的特性以及自然狀態(tài)下代謝產(chǎn)物的低產(chǎn)率，導(dǎo)致無法商業(yè)化從自然資源中大量獲取松蘿酸。因此，要想更好地開發(fā)利用松蘿酸，為人類所用。一方面需要繼續(xù)深入開展大范圍、多物種體內(nèi)松蘿酸含量影響因素水平及機(jī)理研究，另一方面則需要探索利用生物技術(shù)的手段，從含有松蘿酸的地衣資源中優(yōu)選資源優(yōu)勢種，開展在可控條件下獲取松蘿酸的研究。

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