麝香保心丸對(duì)急性心肌梗死患者心功能的影響及相關(guān)機(jī)制探討

朱新慶 張奇志

摘要 目的：分析麝香保心丸對(duì)急性心肌梗死（AMI）患者心功能的影響。方法：選取2014年9月至2018年2月山東省立第三醫(yī)院收治的AMI患者118例作為研究對(duì)象，按照治療方案不同分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=58）。對(duì)照組接受常規(guī)溶栓治療，觀察組在溶栓治療基礎(chǔ)上加入麝香保心丸治療，以14 d為1個(gè)療程。對(duì)比2組患者治療前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）等心功能參數(shù)水平的變化，以及血清血管新生指標(biāo)：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），及炎性反應(yīng)因子：腫瘤壞死因子α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）含量的差異。結(jié)果：治療前，2組患者心功能參數(shù)水平及血清血管新生指標(biāo)、炎性反應(yīng)因子含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療14 d后，觀察組患者LVEF、SV的水平高于對(duì)照組患者;血清中VEGF、bFGF的含量高于對(duì)照組患者;血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6的含量低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：AMI患者在溶栓治療同時(shí)加入麝香保心丸聯(lián)合治療，可進(jìn)一步優(yōu)化機(jī)體心功能，具體機(jī)制可能與麝香保心丸促血管新生、抗炎等作用相關(guān)。

關(guān)鍵詞 急性心肌梗死;麝香保心丸;心功能;血管新生;炎性反應(yīng);血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子;降鈣素原

Effects of Shexiang Baoxin Pills on Cardiac Function in Patients with Acute Myocardial Infarction and its Related Mechanism

Zhu Xinqing，Zhang Qizhi

Abstract Objective：To analyze the effects of Shexiang Baoxin Pills on cardiac function in patients with acute myocardial infarction（AMI）.Methods：A total of 118 cases of AMI patients who were treated in Shandong Provincial Third Hospital during September 2014 to February 2018 were chosen as research subjects.Treatment methods were retrospectively analyzed，and all patients were divided into a control group（n=60）underwent conventional thrombolytic therapy，and a study group（n=58）underwent Shexiang Baoxin Pills combined with thrombolytic therapy.14 d was used as a course.The changes of left ventricular ejection fraction（LVEF）and stroke volume（SV）were compared before and after treatment between the 2 groups，as well as serum angiogenesis indexes [vascular endothelial growth factor（VEGF），basic fibroblast growth factor（bFGF）] and inflammatory factors [tumor necrosis factor α（TNF-α）and calcitonin（PCT），interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6）].Results：Before treatment，there were no significant difference in levels of cardiac function parameters，serum contents of angiogenesis indexes and inflammatory factors between the 2 groups（P>0.05）.14 d after treatment，levels of LVEF and SV in the observation group were higher than those in the control group.Serum contents of VEGF and bFGF in the observation group were higher than those in the control group.Contents of TNF-α，PCT，IL-1β and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Treatment of thrombolytic therapy and Shexiang Baoxin Pills for AMI patients can further optimize the heart function，and the specific mechanism may be related to Shexiang Baoxin Pills for angiogenesis and anti-inflammatory.

Key Words Acute myocardial infarction; Shexiang Baoxin Pills; Heart function; Angiogenesis; Inflammatory reaction; Vascular endothelial growth factor; Basic fibroblast growth factor; Procalcitonin

中圖分類(lèi)號(hào)：R542.2;R256.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.031

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是臨床最嚴(yán)重的心臟急診，其本質(zhì)為冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧以及由此導(dǎo)致的心肌細(xì)胞壞死[1-2]。目前全球每年死于心臟疾患的1 700萬(wàn)人中約有一半屬于AMI，且近10年我國(guó)AMI發(fā)病率持續(xù)攀升、發(fā)病年齡有下降趨勢(shì)。選擇合理高效的治療方案、降低AMI死亡率是當(dāng)下心臟病學(xué)研究的重中之重，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療但符合溶栓指征的AMI患者，早期溶栓治療是目前西醫(yī)應(yīng)用最多的治療方式，但部分患者心功能優(yōu)化不明顯甚至出現(xiàn)病情進(jìn)行性進(jìn)展。鑒于西醫(yī)溶栓治療AMI存在的瓶頸，中醫(yī)聯(lián)合治療目前受到較多關(guān)注，期望結(jié)合不同作用靶點(diǎn)的治療方案來(lái)最大程度提升治療效果、改善AMI患者的最終結(jié)局。麝香保心丸是具有芳香溫通，益氣強(qiáng)心等作用的中藥丸劑，其在緩解心絞痛方面的作用已經(jīng)被證實(shí)[3]，但目前關(guān)于該藥與溶栓聯(lián)合用于AMI患者治療的效果研究開(kāi)展不多。文中回顧性分析AMI患者的治療方案，探討麝香保心丸輔助溶栓治療對(duì)患者心功能的影響以及可能的機(jī)制，為日后AMI患者的治療方案選擇提供新思路，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2018年2月山東省立第三醫(yī)院收治的AMI患者118例作為研究對(duì)象，按照治療方案不同分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=58）。對(duì)照組中男34例，女26例;年齡59～77歲，平均年齡（65.28±11.09）歲;梗死部位分布：前壁20例、后壁9例、側(cè)壁12例、下壁13例、其他6例;伴發(fā)疾?。焊哐獕?1例、糖尿病43例、高脂血癥55例。觀察組中男31例，女27例;年齡58～75歲，平均年齡（65.07±10.95）歲;梗死部位分布：前壁19例、后壁10例、側(cè)壁11例、下壁12例、其他6例;伴發(fā)疾?。焊哐獕?2例、糖尿病41例、高脂血癥52例。2組患者一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：291823）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》[4]，AMI定義如下：1）缺血性胸痛的臨床表現(xiàn);2）心電圖顯示AMI典型表現(xiàn);3）血清心肌標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變。上述3條至少符合2條則可確診為AMI。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合臨床AMI診斷標(biāo)準(zhǔn);2）符合AMI溶栓指征;3）首次發(fā)作AMI、既往無(wú)相關(guān)治療史;4）年齡≤80周歲;5）家屬簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并病毒性心肌炎、肥厚性心臟病等其他心臟疾患;2）長(zhǎng)期服用阿司匹林、華法林等藥物;3）既往腦出血等出血性疾病病史;4）合并嚴(yán)重肝腎功能不全;5）麝香保心丸過(guò)敏史。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）入院后短時(shí)間內(nèi)死亡病例;2）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物過(guò)敏反應(yīng)、導(dǎo)致治療中斷者;3）自主停藥、導(dǎo)致數(shù)據(jù)失真者;4）拒絕隨訪、數(shù)據(jù)獲取不完整。

1.6 治療方法 對(duì)照組患者接受臨床AMI常規(guī)治療，包括絕對(duì)臥床、吸氧、抗血小板、降血壓、調(diào)脂等。溶栓治療具體操作如下：低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20150911）5 000 IU皮下注射，尿激酶（上海天士力藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20160318）150萬(wàn)U靜脈滴注，30 min內(nèi)滴注完畢，12 h后重復(fù)給藥1次。在上述治療實(shí)施過(guò)程中，若患者合并心律失常等并發(fā)癥，采取對(duì)癥治療。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加入麝香保心丸治療，具體如下：麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20160321）口服。45 mg/次，3次/d，以14 d為1個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 超聲心功能參數(shù) 治療前、治療14 d后，均采用飛利浦彩超CV650醫(yī)用多普勒超聲診斷儀獲取2組患者的超聲心動(dòng)圖以及心功能相關(guān)參數(shù)水平，包括左室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）、每搏輸出量（Stroke Volume，SV）。

1.7.2 血清學(xué)指標(biāo) 治療前、治療14 d后，采集并保存2組患者的空腹外周血標(biāo)本若干，分離血清后檢測(cè)血管新生指標(biāo)、炎性反應(yīng)因子的含量。血管新生指標(biāo)檢測(cè)采用放射免疫法，具體指標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic Fibroblast Growth Factor，bFGF），放射免疫試劑盒購(gòu)自美國(guó)Gibico公司;炎性反應(yīng)因子檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，具體指標(biāo)包括腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6），酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者心功能比較 治療前，2組心功能參數(shù)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，2組患者LVEF、SV的水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療14 d后，觀察組患者LVEF、SV的水平高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者血管新生比較 治療前，2組患者血清中血管新生指標(biāo)含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，2組患者血清中VEGF、bFGF的含量高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療14 d后，觀察組患者血清中VEGF、bFGF的含量高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者炎性反應(yīng)比較 治療前，2組患者血清中炎性反應(yīng)因子含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，2組患者血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6的含量低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療14 d后，觀察組患者血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6的含量低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

對(duì)不符合PCI治療指征的AMI患者，早期溶栓治療是挽救患者生命的最有效方式，但單一溶栓治療存在的效果局限性也逐漸被認(rèn)識(shí)到。中醫(yī)研究AMI歷史悠久、臨床中較多中藥制劑被證實(shí)可緩解AMI病情，故中西醫(yī)聯(lián)合治療AMI成為當(dāng)下臨床研究新熱點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)將AMI歸于“真心痛”范疇，認(rèn)為其“心痛甚，旦發(fā)夕死、夕發(fā)旦死”，足見(jiàn)病情危重性與緊急性[5]。在病機(jī)與治療原則方面，中醫(yī)認(rèn)為“陽(yáng)氣不足、氣機(jī)循環(huán)不暢”是AMI的主要發(fā)病機(jī)制，治療應(yīng)以“活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、溫陽(yáng)通脈”等為主[6]。麝香保心丸具有芳香溫通，益氣強(qiáng)心的功效，與AMI的中醫(yī)治療原則基本相符，故被認(rèn)為可用于該病的輔助治療。文中在溶栓基礎(chǔ)上將麝香保心丸作為輔助用藥加入整體治療方案中，重點(diǎn)探討該治療方式對(duì)AMI患者心功能的影響，并進(jìn)一步從血管新生、炎性反應(yīng)兩方面闡述麝香保心丸實(shí)現(xiàn)心功能優(yōu)化的可能機(jī)制。

麝香保心丸源自首部成方藥典《太平惠民和劑局方》，由麝香、人參、肉桂、牛黃、蘇合香、冰片、蟾酥等多味中藥制成，方中麝香鎮(zhèn)痛、消腫，人參強(qiáng)行固本，肉桂溫中補(bǔ)腎、散寒止痛，牛黃強(qiáng)心，蘇合香、冰片利水消腫、開(kāi)郁化痰，蟾酥消腫、強(qiáng)心、止痛，諸藥合用可緩解機(jī)體脈絡(luò)閉阻、氣滯血瘀[7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)麝香保心丸的有效成分進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，其主要化合物包括人參皂苷類(lèi)及蟾蜍甾二烯類(lèi)，具有增強(qiáng)心肌收縮力、舒張血管等作用[8]。文中首先檢測(cè)AMI患者的超聲心動(dòng)圖心功能參數(shù)，LVEF水平代表左心泵血功能、其水平與整體心臟功能基本一致[9];SV則反映心臟泵血量，心肌梗死患者由于心肌缺血缺氧導(dǎo)致泵血功能障礙、SV水平下降[10]。本文結(jié)果提示，2組患者治療后LVEF、SV等心功能指標(biāo)水平均呈增加趨勢(shì)，且觀察組治療后其水平增加更為顯著，直接說(shuō)明麝香保心丸可進(jìn)一步優(yōu)化溶栓治療后AMI患者的心臟泵血功能，這與麝香保心丸的傳統(tǒng)及現(xiàn)代藥理學(xué)特點(diǎn)均吻合，肯定了其在提升AMI患者心功能方面的作用。關(guān)于麝香保心丸實(shí)現(xiàn)心功能優(yōu)化作用的具體途徑及機(jī)制會(huì)進(jìn)一步展開(kāi)研究。

AMI發(fā)生后患者心肌收縮力迅速下降并導(dǎo)致心臟泵血功能異常、循環(huán)血量不足、重要組織臟器供血障礙，隨心肌缺血缺氧反應(yīng)加重以及心肌不可逆性凋亡的出現(xiàn)，上述病理改變更為嚴(yán)重并最終導(dǎo)致患者死亡。在較多AMI動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)，梗死心肌周?chē)沙霈F(xiàn)反應(yīng)性血管新生以代償冠狀動(dòng)脈狹窄甚至堵塞所致病變部位心肌血供不足，這一血管新生反應(yīng)的旺盛程度很大程度上決定了心肌收縮力以及患者存留的心臟泵血功能[11-12]。目前已經(jīng)在雞胚尿囊膜血管新生模型中發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可增加血管數(shù)目;吳幫衛(wèi)[13]在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可經(jīng)Hippo-YAP信號(hào)通路上調(diào)VEGF、bFGF表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。文中檢測(cè)2組患者血清血管新生指標(biāo)含量變化后發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后血清中VEGF、bFGF的含量均呈上升趨勢(shì)，接受麝香保心丸治療的患者其血清VEGF、bFGF含量上升更為顯著。VEGF、bFGF是最為典型的促血管新生因子，上述結(jié)果在AMI患者中證實(shí)麝香保心丸可通過(guò)增加VEGF、bFGF合成分泌而刺激血管新生，推測(cè)其通過(guò)這一途徑增加梗死心肌周?chē)磻?yīng)性血管新生并一定程度上恢復(fù)心肌血供及收縮能力，最終表現(xiàn)為患者心臟泵血功能的更優(yōu)恢復(fù)。

AMI發(fā)病后的心室重構(gòu)是導(dǎo)致患者心功能進(jìn)行性下降的重要原因之一，可直接導(dǎo)致心室舒張末期壓力增加及心室射血能力降低[14-15]。炎性反應(yīng)是導(dǎo)致心室重構(gòu)出現(xiàn)的最重要原因，也間接導(dǎo)致AMI患者心功能惡化，其在AMI后早期即可出現(xiàn)，首先表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，其后誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，共同促使大量炎性反應(yīng)因子聚集于梗死心肌局部、加重心肌損傷并促使其凋亡[16]。趙英欣[17]的研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸具有抗動(dòng)脈壁炎性反應(yīng)的作用;陳志亮[18]也在AMI大鼠模型中證實(shí)麝香保心丸可減少梗死心肌中的炎性反應(yīng)因子釋放，推測(cè)這是該藥物抑制心室重構(gòu)、優(yōu)化患者心功能的內(nèi)在機(jī)制之一。TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6是最常見(jiàn)的促炎因子，在AMI及多種臨床急癥中均發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)[19-20]，本次結(jié)果發(fā)生：2組患者治療后血清中TNF-α、PCT、IL-1β、IL-6等炎性反應(yīng)因子的含量均呈下降趨勢(shì)，且接受麝香保心丸治療的患者此類(lèi)指標(biāo)含量下降更為顯著，說(shuō)明麝香保心丸輔助溶栓治療可進(jìn)一步抑制AMI患者的全身炎性反應(yīng)。結(jié)合上文所述，推測(cè)麝香保心丸通過(guò)抑制AMI患者的炎性反應(yīng)而改善機(jī)體心室重構(gòu)、最終優(yōu)化心臟功能。

綜上所述，符合溶栓指征的AMI患者在溶栓治療同時(shí)加入麝香保心丸進(jìn)行聯(lián)合治療，可有效優(yōu)化患者的心功能，其實(shí)現(xiàn)這一作用的具體機(jī)制可能與刺激梗死局部血管新生、抑制機(jī)體炎性反應(yīng)兩方面均相關(guān)。但文中涉及病例數(shù)相對(duì)較少，對(duì)麝香保心丸作用機(jī)制的研究也停留在現(xiàn)象層面，有待后續(xù)大樣本深入研究進(jìn)一步明確其組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)機(jī)制，為后續(xù)該藥物在心血管疾病中的普及應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

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（2018-10-30收稿 責(zé)任編輯：楊陽(yáng)）

基金項(xiàng)目：山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2015WS0390）作者簡(jiǎn)介：朱新慶（1989.05—），男，碩士，醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合、急診，心血管臨床工作，E-mail：15165169416.com通信作者：張奇志（1968.02—），女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：心內(nèi)，健康，亞健康管理，E-mail：941387054@qq.com