金納米棒在腫瘤診療領(lǐng)域的表面修飾策略概述

王冉　劉付光　胡尊富

摘? ?要：在貴金屬納米材料中，金納米材料因其獨(dú)特的光學(xué)、電子學(xué)和磁學(xué)性能被廣泛應(yīng)用于熒光、催化、生物醫(yī)藥、分子和細(xì)胞成像、癌癥診斷與治療等領(lǐng)域。包括金納米顆粒（AuNPs）、金納米殼（AuSs）、納米滴和金納米棒（AuNRs）在內(nèi)的金納米材料為癌癥的診療提供了一個(gè)很有前途的平臺(tái)。其中，金納米棒具有可調(diào)的局部表面等離子共振，不僅可以作為癌細(xì)胞成像的探針，而且在受到激光輻照時(shí)產(chǎn)生光熱效應(yīng)還可以成為高強(qiáng)度的局部熱源，生成的熱量除了可用于癌癥治療外，還可以用于觸發(fā)金納米棒表面載帶藥物的釋放。

關(guān)鍵詞：金納米棒;癌癥治療;光熱治療;載帶藥物

本研究圍繞納米金棒的光熱效應(yīng)在腫瘤識(shí)別及診療中的應(yīng)用，開(kāi)展了一系列研究工作，主要是通過(guò)在納米金棒表面進(jìn)行修飾，提高納米金棒的光熱效應(yīng)、熱穩(wěn)定性、光聲信號(hào)等，以期在腫瘤診療中提高光熱治療效率。

1? ? 通過(guò)表面介孔二氧化硅實(shí)現(xiàn)ANRs性能的提高

介孔二氧化硅包覆金納米棒材料（AuNRs@MS）之所以廣泛應(yīng)用于納米科技領(lǐng)域，主要是因?yàn)橥ㄟ^(guò)在金棒外層包覆介孔二氧化硅層能夠增加AuNRs的生物相容性和生理穩(wěn)定性，另外，介孔二氧化硅的獨(dú)特介孔結(jié)構(gòu)增加了AuNRs表面積，大大提高AuNRs的載藥量。AuNRs@MS兼有AuNRs獨(dú)特的光學(xué)特性和介孔二氧化硅孔徑規(guī)整、比表面積大、易于修飾等優(yōu)點(diǎn)。

將生物相容性較高的介孔納米硅通過(guò)stober法包覆于AuNRs表面，可有效提高AuNRs的比表面積和生物相容性，同時(shí)介孔硅較高的孔容積可有效提高AuNRs的載藥能力，但是介孔硅空洞中載帶的藥物在生物環(huán)境下則容易在載藥體系到達(dá)病灶前釋放，從而減小了病灶位置的有效藥物質(zhì)量濃度，不利于抗癌藥物藥效的發(fā)揮。因此，通過(guò)某些設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和靶向運(yùn)輸對(duì)于納米載藥體系至關(guān)重要。本研究在介孔硅表面偶聯(lián)特定的DNA片段并以Ag納米顆粒作為封孔劑阻止藥物的提前釋放，經(jīng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該納米復(fù)合材料可有效提高到達(dá)腫瘤細(xì)胞的藥物含量[1]。

2? ? 表面包覆金屬納米材料以實(shí)現(xiàn)ANRs性能的提高

通過(guò)在金納米棒表面包覆其他相容性好、功能化材料以進(jìn)一步高ANRs的應(yīng)用范圍和功能，本研究通過(guò)在ANRs表面包覆諸如Ag、GO、CuS等功能性納米材料以期實(shí)現(xiàn)ANRs的性能提升。

可通過(guò)調(diào)節(jié)ANRs的長(zhǎng)徑比，以調(diào)節(jié)LSPR及TSPR使ANRs的紫外吸收峰位于近紅外區(qū)，以降低激光對(duì)正常組織的傷害，為有效提高ANRs的光熱轉(zhuǎn)換能力及熱穩(wěn)定性，本研究在ANRs表面包覆了一層鉑納米顆粒。實(shí)驗(yàn)證明，在表面負(fù)載Pt NPs后，ANRs@Pt的光熱轉(zhuǎn)換效率可有效提高，且在動(dòng)物體內(nèi)外均實(shí)現(xiàn)有效的光熱轉(zhuǎn)換[2]。

在ANRs外層原位生長(zhǎng)具有核磁成像能力的金屬有機(jī)框架（MOFs）納米材料，實(shí)現(xiàn)了保護(hù)ANRs光熱及成像能力的同時(shí)賦予其更大的比表面積和核磁對(duì)比成像能力。研究發(fā)現(xiàn)，ANRs@MIL-88復(fù)合材料可以實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的光聲成像、計(jì)算機(jī)掃描成像及核磁對(duì)比成像能力同時(shí)保持了ANRs的光熱治療能力，利用MOFs的較大的比表面積、大孔容向其中裝載抗癌藥物實(shí)現(xiàn)了對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的多模成像及多模治療作用[3]。

3? ? 表面包覆非金屬納米材料以實(shí)現(xiàn)ANRs性能的提高

為提高ANRs的生物相容性及抗菌性能，諸如聚乙二醇類(lèi)聚合物、MoS2納米片、殼聚糖、細(xì)菌纖維素及谷胱甘肽類(lèi)小分子等非金屬納米材料被包覆于ANRs表面。

Hyungwon[4]等通過(guò)靜電引力作用將AuNRs與氧化石墨烯結(jié)合，水合肼將GO還原為r-GO，充分利用了r-GO的近紅外光吸收特性。該復(fù)合材料的光聲信號(hào)強(qiáng)度是裸金棒或者GO-AuNRs的4倍，是一種極有應(yīng)用前景的深層組織成像材料。本研究通過(guò)一步水熱合成在ANRs表面沉積了一層CuS殼層（Au NRs–Cu7S4），研究表明，復(fù)合材料的光熱轉(zhuǎn)換效率可達(dá)62%，是一種高效的光熱治療試劑、光聲成像及CT成像試劑[5]。

本研究通過(guò)在ANRs表面包覆具有抗菌能力的殼聚糖，在保持ANRs光熱及成像能力的同時(shí)有效提高了ANRs的生物相容性和抗菌能力，在抗菌及腫瘤診療領(lǐng)域具有重要價(jià)值[6]。聚吡咯作為一種具有光熱治療作用的高生物相容性聚合物在腫瘤診療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注，為進(jìn)一步提高ANRs的性能，本研究通過(guò)在Fe3+催化作用下將聚乙烯醇催化聚合，在ANRs表面包覆一層聚吡咯，并以聚吡咯表面富余的Fe2+氧化為Fe3O4，獲得的Au/PPY@Fe3O4納米復(fù)合粒子可有效提高ANRs的光熱轉(zhuǎn)換能力，在Fe3O4存在的條件下賦予了復(fù)合納米粒子核磁對(duì)比成像的能力，在808 nm激光照射下可使溶液溫度升高35 ℃，同時(shí)基于Au的CT成像能力，使復(fù)合納米粒子具有多模成像及治療能力[7]。

具有基因調(diào)節(jié)能力的干擾RNA可有效地阻斷某些治病基因和蛋白的表達(dá)，對(duì)于諸如癌癥等重大疾病的治療具有重要指導(dǎo)意義，但是實(shí)際應(yīng)用中，基因治療的難點(diǎn)在于將干擾RNA安全高效地運(yùn)載到病灶位置。本研究利用具有生物環(huán)境相應(yīng)能力的二硫鍵交聯(lián)的聚合物（DAPEIs）連接于AuNRs表面，并將具有基因干擾能力的shRNA鏈接其上，之后將具有高效靶向能力的RGD包覆于AuNRs的最外層，RGD可有效壓縮shRNA并在到達(dá)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞前有效保護(hù)其免于生物環(huán)境降解。納米復(fù)合物中的含二硫鍵聚合物可在特異性進(jìn)入具有avβ3受體的人腦癌細(xì)胞后可被腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽所打開(kāi)，從而釋放出干擾RNA，達(dá)到基因沉默的效果，實(shí)現(xiàn)基因治療[8]。

4? ? 表面負(fù)載生物小分子以實(shí)現(xiàn)ANRs性能的提高

通過(guò)Au-S鍵將具有巰基的生物分子鏈接于ANRs表面，有利于提高ANRs的生物相容性和生物環(huán)境的穩(wěn)定性。本研究利用的生物分子有蛋白冠、mRNA、DNA、RNA、半胱氨酸及多肽等。

本研究設(shè)計(jì)了基因、藥物以及光熱治療于一體的載藥納米復(fù)合材料，以荷載結(jié)腸癌小鼠為模型分別應(yīng)用于非切除腫瘤的誘導(dǎo)凋亡以及切除術(shù)后對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡對(duì)比研究。ANRs納米復(fù)合材料具有較高的生物環(huán)境穩(wěn)定性及較強(qiáng)的運(yùn)載能力。球形金納米粒子首先用于運(yùn)載SiRNAs以治療Kras（關(guān)鍵的致癌基因），金納米棒則將近紅外光轉(zhuǎn)換為熱能誘發(fā)化療藥物及熱量的釋放從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡[9]。

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Overview of surface modification strategies for gold nanorods in the

field of tumor diagnosis and treatment

Wang Ran， Liu Fuguang， Hu Zunfu

（Linyi University， Linyi 276000， China）

Abstract：Among precious metal nanomaterials， gold nanomaterials are widely used in fluorescence， catalysis， biomedicine， molecular and cellular imaging， cancer diagnosis and treatment due to their unique optical， electronic and magnetic properties. Gold nanomaterials including gold nanoparticles（AuNPs）， gold nanoshells（AuSs）， nanodroplets and gold nanorods（AuNRs）provide a promising platform for the diagnosis and treatment of cancer. Among them， the gold nanorods have adjustable local surface plasmon resonance， which can be used not only as a probe for imaging of cancer cells， but also can generate a high-intensity local heat source when subjected to laser irradiation， and the generated heat can be used in addition to In addition to cancer treatment， it can also be used to trigger the release of drugs on the surface of gold nanorods.

Key words：gold nanorods; cancer treatment; photothermal therapy; drug application