注射用血塞通（凍干）治療腦梗死后遺癥期瘀血阻滯證的臨床有效性研究

田文楊 李楠楠 孟繁興 高芳 李學(xué)軍 馬麗珍 蔡英麗 陳志剛

摘要?目的：評價(jià)注射用血塞通（凍干）治療腦梗死后遺癥瘀血阻滯證的安全性和有效性。方法：本研究以燈盞細(xì)辛注射液為陽性對照，采用隨機(jī)、盲法、陽性藥對照、多中心臨床研究，選取2015年1月至2017年1月7個(gè)分中心收治的腦梗死后遺癥期瘀血阻滯證患者108例作為研究對象，隨機(jī)分為觀察組（n=72）和對照組（n=36）。2組均使用阿司匹林作為基礎(chǔ)用藥，給藥周期為15 d。分別在基線點(diǎn)和試驗(yàn)終點(diǎn)對安全性及有效性指標(biāo)進(jìn)行評定。結(jié)果：觀察組不良事件發(fā)生率為4.17%，對照組不良事件發(fā)生率為5.71%。2組間不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。主要療效指標(biāo)：1）觀察組中醫(yī)證候療效、總有效率和愈顯率均優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2）美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）評分療效：2組試驗(yàn)前后患者肢體功能均有所改善，但2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;3）2組間改良Rankin量表評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。次要療效指標(biāo)，1）單項(xiàng)癥狀療效統(tǒng)計(jì)分析顯示：口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語、偏身麻木、頭暈等癥狀比較，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組療效優(yōu)于對照組;上肢不遂、下肢不遂、頭痛、口唇紫暗等組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2）Barthel指數(shù)療效分析結(jié)果顯示，用藥后Barthel指數(shù)及基線與用藥后Barthel指數(shù)差值和變化率，2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：注射用血塞通（凍干）治療腦梗死（后遺癥期）（瘀血阻滯證）療效確切，能有效改善患者的中醫(yī)癥狀及單項(xiàng)癥狀，療效優(yōu)于燈盞細(xì)辛注射液，且本品能有效改善患者的肢體功能和生命質(zhì)量;臨床使用安全，臨床不良反應(yīng)為輕度，無嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。

關(guān)鍵詞?血塞通;缺血性中風(fēng);瘀血阻滯證;腦梗死后遺癥期;臨床研究;隨機(jī)對照;多中心;有效性

Clinical Efficacy of Freeze-Dried Xuesaitong Injection in the Treatment of Sequelae of Cerebral Infarction with Blood Stasis Syndrome

Tian Wenyang1， Li Nannan2， Meng Fanxing2， Gao Fang2， Li Xuejun2， Ma Lizhen2， Cai Yingli2， Chen Zhigang2

（1 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2 Department of Encephalopathy， Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China）

Abstract?Objective：To evaluate the efficacy and safety of freeze-dried Xuesaitong Injection in the treatment of sequelae cerebral infarction with blood stasis syndrome.Methods：In this study， Dengzhan Xixin Injection was used as a positive control.A randomized， blind method， a positive drug control， and a multicenter clinical study were used.A total of 108 cases of patients with sequelae cerebral infarction with blood stasis syndrome from 7 centers during January 2015 to January 2017 were selected and randomly divided into an experimental group（Xuesaitong Injection）and a control group（Dengzhan Xixin Injection）.Aspirin was used as a base drug in both groups， with a course of treatment of 15 days.Safety and efficacy indexes were evaluated at baseline and at the end of the test.Results：In terms of safety evaluation， the incidence of adverse events was 4.17% in the experimental group and 5.71% in the control group.The incidence of adverse reactions showed no statistical differences among each group（P>0.05）.In terms of efficacy evaluation， the primary outcome：The efficacy of TCM syndromes（efficacy of TCM syndromes， total effective rate and increasing apparent rate）in the experiential group was better than that in the control group， and there was statistically significant difference in both groups（P<0.05）.The results in National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score showed that the limb function of patients in both groups improved， but no statistical differences between two groups（P>0.05）.Modified Rankin Scale（mRS）score showed that there was no statistically significant difference between the 2 groups（P>0.05）.The secondary outcome：The results of single symptom efficacy showed that comparing the secondary symptom of dizzy and the main symptom of hemianesthesia， deviation of the eye and mouth， stiff tongue of the 2 groups， the difference was statistically significant（P<0.05）， and the efficacy of the experimental group was better than that of the control group.Comparing the primary symptoms of motor impairment of the upper/lower limbs and secondary symptoms of headache， purple lips of the 2 groups， the differences were not statistically significant（P>0.05）.The results of the Barthel index efficacy analysis showed that there was no statistically significant difference in the Barthel index and the difference and change rate between the baseline and post-dose Barthel index after treatment（P>0.05）.Conclusion：Application of freeze-dried Xuesaitong Injection in the treatment of sequelae cerebral infarction with blood stasis syndrome presents certain efficacy in the improvement of TCM syndromes and single symptoms.The efficacy was better than the control group of Dengzhan Xixin Injection.It can effectively improve the limb function and life of quality， and it has high safety in clinical use， with mild adverse reactions and no serious adverse events.

Key Words?Xuesaitong; Ischemic stroke; Blood stasis syndrome; Sequelae of cerebral infarction; Clinical research; Randomized control; Multicenter; Effectiveness

中圖分類號：R255.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.031

腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損。在中醫(yī)學(xué)中屬于“中風(fēng)病”的范疇，以猝然昏仆、口舌歪斜、半身不遂、語言不利為主要表現(xiàn)[1]。臨床分期上，我們將腦梗死發(fā)病6個(gè)月以上的時(shí)期稱為腦梗死后遺癥期。這一時(shí)期根據(jù)腦組織缺血病灶所在部位的不同，可出現(xiàn)不同的神經(jīng)功能缺損癥狀，若影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，則可導(dǎo)致肢體偏癱后遺癥;若影響語言中樞，則可導(dǎo)致言語功能障礙等。減少腦組織缺血灶的形成或清除病灶，改善腦梗死后遺癥期遺留癥狀，提高患者生命質(zhì)量是腦梗死后遺癥的治療關(guān)鍵。針對這一問題，本研究以燈盞細(xì)辛注射液為陽性對照，采用隨機(jī)、盲法、陽性藥對照、多中心臨床研究，觀察三七制劑血塞通（凍干）治療腦梗死后遺癥瘀血阻滯證的安全性和有效性。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2015年1月至2017年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、欽州市中醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、襄陽市中心醫(yī)院、駐馬店市中醫(yī)院、重慶市第九人民醫(yī)院及廊坊市中醫(yī)醫(yī)院等7家分中心的腦梗死后遺癥期瘀血阻滯證住院患者108例作為研究對象，隨機(jī)分為觀察組（n=72）和對照組（n=36）。本研究經(jīng)過倫理委員會(huì)審批[京東方（倫）審批號：2012081504-2]。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)?大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（Largearteryatherosclerosis，LAA），參照目前國際公認(rèn)對缺血性腦血管病的病因?qū)WTOAST亞型分類標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床上通過頸動(dòng)脈超聲波掃描或多普勒掃描發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈閉塞或狹窄（狹窄達(dá)到動(dòng)脈橫斷面的50%）;通過血管造影或MRA發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈狹窄達(dá)到動(dòng)脈橫斷面的50%;其發(fā)生可能由于腦動(dòng)脈粥樣硬化所致。臨床上如出現(xiàn)以下表現(xiàn)，對診斷LAA有重要價(jià)值。1）患者病史中曾出現(xiàn)多次的短暫腦缺血發(fā)作（TIAs），且多為同一條動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)內(nèi)的多次發(fā)作;2）臨床上出現(xiàn)失語、忽視、運(yùn)動(dòng)功能受損癥狀或有小腦、腦干受損癥狀;3）臨床檢查可發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈聽診有雜音，脈搏減弱、血壓雙側(cè)不對稱等;4）腦CT或MRI掃描可發(fā)現(xiàn)有皮質(zhì)或小腦損害，或皮質(zhì)下、腦干損害大于1.5 cm，可能為潛在的大動(dòng)脈粥樣硬化所致的缺血性腦卒中;5）彩色多普勒超聲、TCD、MRA或DSA檢查可發(fā)現(xiàn)相關(guān)的顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈及其分支狹窄、程度大于動(dòng)脈橫面的50%，或有閉塞;6）應(yīng)排除心源性栓塞所致的腦卒中。

1.2.2?中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組起草制訂的《中風(fēng)診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》（試行）擬定。主癥：偏癱、意識(shí)昏蒙、舌強(qiáng)言謇或不語、偏身感覺異常、口舌歪斜;次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟(jì)失調(diào);急性起病，發(fā)病前多有誘因，常有先兆癥狀;發(fā)病年齡多在40歲以上。具備2個(gè)主癥以上，或1個(gè)主癥2個(gè)次癥，結(jié)合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診;不具備上述條件，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果亦可確診。

2）中風(fēng)病分期標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年版）[3]。急性期：發(fā)病2周以內(nèi)，中臟腑最長1個(gè)月;恢復(fù)期：發(fā)病2周至6個(gè)月;后遺癥期：發(fā)病6個(gè)月后。

3）中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)：中風(fēng)病無神識(shí)昏蒙者。

4）瘀血阻滯證中風(fēng)病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)注射用血塞通（凍干）的處方組成和功能主治，參照《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年版），選擇瘀血阻滯證作為觀察證型。主癥：a.半身不遂;b.口舌歪斜;c.舌強(qiáng)言謇或不語;d.偏身麻木。次癥：a.頭痛;b.頭暈;c.口唇紫暗。舌脈：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點(diǎn);脈沉澀。中風(fēng)病診斷成立，兼見上述主癥2項(xiàng)，次癥1項(xiàng)，結(jié)合舌象、脈象即可確定入選。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）符合西醫(yī)對大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn);2）符合中醫(yī)中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)瘀血阻滯證的證候辨證標(biāo)準(zhǔn);3）經(jīng)診斷為前循環(huán)障礙者;4）病程在6～9個(gè)月以內(nèi)（含6個(gè)月、9個(gè)月）;5）神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分>7分且<21分患者;5）年齡在35～75歲（包括35、75歲）之間;6）簽署知情同意書者。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）經(jīng)診斷為短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦栓塞、腔隙性梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血者;2）腦梗死急性期及恢復(fù)期;3）既往有腦出血病史;4）經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷，腦寄生蟲病，代謝障礙，風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其它心臟病合并房顫引起腦栓塞者;5）有慢性肝、腎功能障礙者，其中肝功損害ALT、AST>正常上限2倍者，腎功損害血肌酐（Cr）>正常上限者;6）妊娠或哺乳期婦，對三七、酒精過敏或易過敏體質(zhì)者;7）合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者;8）最近3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者;2）試驗(yàn)過程中病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)，接受其他有效治療;3）受試者依從性差（依從性<80%或>120%），或自動(dòng)中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者;4）各種原因的中途破盲病例;5）無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者;6）受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.6?治療方法

1.6.1?試驗(yàn)用藥?觀察組：注射用血塞通（凍干）（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026438），注射用血塞通（凍干）400 mg，以0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋，緩慢靜脈點(diǎn)注（20～40滴/min），1次/d。對照組：燈盞細(xì)辛注射液（云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021569），燈盞細(xì)辛注射液40 mL，以0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋，緩慢靜脈滴注（20～40滴/min），1次/d?；A(chǔ)用藥：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20080078），口服，1片/次，1次/d（如有阿司匹林過敏患者，可改用其他同類型藥物，并在合并用藥中詳細(xì)記錄用法用量）。所有試驗(yàn)藥品在輸液前須用深色袋包裝遮蔽，輸液時(shí)使用深色輸液器，以保證盲法實(shí)施。療程為15 d。

1.6.2?盲法的實(shí)施?采用區(qū)組隨機(jī)盲法、陽性藥平行對照，多中心設(shè)計(jì)方法。專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員（編盲者）負(fù)責(zé)用SAS軟件產(chǎn)生中心編碼分配隨機(jī)數(shù)字、試驗(yàn)病例分配隨機(jī)數(shù)字、處理組分配隨機(jī)數(shù)字，以及試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表。在試驗(yàn)研究過程中對于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)篩選合格的順序先后分配藥物編號，各中心護(hù)士長或藥品管理員根據(jù)藥物編號進(jìn)行配液輸液。在試驗(yàn)研究中試驗(yàn)藥、對照藥的注射劑均用深色紙袋包裝遮蔽，由不參加試驗(yàn)的藥房發(fā)藥，護(hù)士按照藥物編號進(jìn)行配液輸液，輸液時(shí)用深色輸液器輸液。同時(shí)受試者均不知道所用何藥，也不能問詢有關(guān)藥品的性狀等可分辯出藥物的問題，受試者回訪也只談和療效、不良反應(yīng)等相關(guān)內(nèi)容。剩余藥的回收由發(fā)藥人負(fù)責(zé)。

1.7?觀察指標(biāo)

1.7.1?療效性指標(biāo)?1）美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）;2）改良Rankin量表;3）中醫(yī)證候積分;4）單項(xiàng)癥狀療效評定;5）Barthel指數(shù)。以NIHSS量表、改良Rankin量表及中醫(yī)證候積分為主要評價(jià)指標(biāo)。

1.7.2?安全性觀察?1）試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件（用藥后隨時(shí)觀察）;2）一般體檢項(xiàng)目（包括體溫、靜息心率、呼吸、血壓等）;3）血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、便常規(guī)、潛血、心電圖和肝功能（AST、ALT、TBIL、γ-GT、ALP）、腎功能（BUN、Cr）、凝血四項(xiàng)等。以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評價(jià)指標(biāo)。

1.7.3?觀察時(shí)點(diǎn)?1）人口學(xué)資料、診斷性指標(biāo)：基線點(diǎn)診查，部分指標(biāo)試驗(yàn)終點(diǎn)復(fù)查;2）中醫(yī)證候和一般體檢項(xiàng)目：每次就診時(shí)診查;3）試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件：用藥后隨時(shí)觀察;4）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：基線點(diǎn)、試驗(yàn)終點(diǎn)診查。屬于安全性指標(biāo)療前正常療后異常且有臨床意義者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點(diǎn)。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1?病證療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1）主要療效指標(biāo)判定：參照1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的療效評定標(biāo)準(zhǔn)制定。a.美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：基本痊愈：NIHSS量表評分減少≥90%;顯著進(jìn)步：NIHSS量表評分減少>45%<90%;進(jìn)步：NIHSS量表評分減少≥18%≤45%;無變化：NIHSS量表評分減少或增加<18%;惡化：NIHSS量表評分增加>18%。組間NIHSS評分按0～1分、2～8分、≥9分、死亡4個(gè)級別例數(shù)分別占總病例數(shù)百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。b.改良Rankin量表評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對治療前后不同級別（具體按0～1分、2～3分、4～5分、死亡四個(gè)級別）的構(gòu)成比進(jìn)行卡方分析，評價(jià)療前療后的差異和相應(yīng)的趨勢。c.中醫(yī)證候療效評定：療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%，臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥95%;顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%且<95%;有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%且<70%;無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。

2）次要療效指標(biāo)判定：

a.單項(xiàng)癥狀療效評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：癥狀消失;顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)（單項(xiàng)積分減少2個(gè)級別）;有效：癥狀好轉(zhuǎn)（單項(xiàng)積分減少1個(gè)級別）;無效：癥狀無變化、或加重者。b.Barthel指數(shù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按95～100、55～90、0～50、死亡4個(gè)級別進(jìn)行組間比較;以基線值為協(xié)變量，對治療前后的差值及變化率進(jìn)行方差分析，同時(shí)考慮中心效應(yīng)的影響。

1.8.2?不良事件輕重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)?輕度：受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復(fù)無影響;中度：受試者難以忍受，需要撤藥中止試驗(yàn)或做特殊處理，對受試者康復(fù)有直接影響;重度：危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、例數(shù)、最小值和最大值，或加用中位數(shù)、上四分位數(shù)（Q1）、下四分位數(shù)（Q3）、95%可信區(qū)間描述，組間或組內(nèi)治療前后對比分析，先對變量分布進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布時(shí)，用t檢驗(yàn)或自身t檢驗(yàn);非正態(tài)分布，用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。若考慮到中心或其他因素的影響，用協(xié)方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比描述，2組組間或組內(nèi)治療前后比較用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn);兩分類指標(biāo)及等級指標(biāo)的比較若考慮到中心或其他因素的影響，采用CMH-χ2檢驗(yàn)。若考慮基線混雜因素的影響，采用logistic回歸分析。除優(yōu)效性檢測外，假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?入組基線情況比較?本研究共納入病例108例，數(shù)據(jù)完整患者共107例，其中觀察組72例、對照組35例。對2組受試者入組時(shí)人口學(xué)資料（性別、年齡、體重、身高）、生命體征資料（靜息心率、呼吸、血壓、體溫）、疾病基線情況（病程、發(fā)病次數(shù)、治療藥物、治療手段、藥物過敏史、目前患有其他疾?。?、中醫(yī)證候量化積分（中醫(yī)證候總積分及單項(xiàng)癥狀積分）、卒中量表（NIHSS）、改良Rankin量表和Barthel指數(shù)基線情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2?療效評價(jià)

2.2.1?主要療效指標(biāo)

1）NIHSS評分療效比較：NIHSS評分構(gòu)成統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，觀察組0～1分2例，占2.78%;2～8分68例，占94.44%;≥9分2例，占2.78%;死亡0。對照組0～1分0例;2～8分33例，占94.29%;≥9分2例，占5.71%;死亡0。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.638 7）;2組NIHSS評分療效評價(jià)比較，雖治療前后患者肢體功能均有所改善，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.395 9）。見表1。

2）改良Rankin量表療效構(gòu)成比較：用藥后2組改良Rankin量表療效構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.275 7）。改良Rankin量表評分療效構(gòu)成統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后2組評分療效構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.191 0）。見表2。

3）改良Rankin量表評分比較：2組治療后改良Rankin評分及治療前后評分差值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

4）中醫(yī)證候療效比較：2組中醫(yī)證候療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002 5）。見表4。

2.2.2?次要療效指標(biāo)

1）單項(xiàng)癥狀療效：2組主癥“口舌歪斜”“舌強(qiáng)言謇或不語”“偏身麻木”和次癥“頭暈”比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組主癥“上肢不遂”“下肢不遂”和次癥“頭痛”“口唇紫暗”比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2）Barthel指數(shù)評分療效評價(jià)：2組用藥后Barthel指數(shù)及用藥前后Barthel指數(shù)差值及變化率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見表5。

2.3?安全性評價(jià)?本次臨床試驗(yàn)共有5例不良事件發(fā)生，不良事件發(fā)生率為4.67%，其中觀察組3例，不良事件發(fā)生率為4.17%，對照組有2例，不良事件發(fā)生率為5.71%。2組間不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對受試者治療前后生命體征和安全性實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)情況分析顯示，注射用血塞通（凍干）對心、肝、腎、胃腸及血液系統(tǒng)等無不良影響，證明試驗(yàn)藥物具有較好的安全性。

3?討論

腦卒中主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中約占卒中患者總數(shù)的75%～85%[2]，具有很高的發(fā)病率，同時(shí)存在高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。腦梗死發(fā)病6個(gè)月以上的時(shí)期為腦梗死后遺癥期，根據(jù)病灶部位的不同，遺留不同程度的認(rèn)知、情感和肢體功能障礙，嚴(yán)重者患者生活不能自理，給患者、家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[3]。目前對于腦梗死的治療以溶栓、血管介入治療[4]、抗栓（抗血小板治療、抗凝治療）治療、穩(wěn)定斑塊、改善腦側(cè)支循環(huán)、腦保護(hù)等治療為主，對于改善腦梗死遺留的不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀具有一定局限性，目前國內(nèi)外缺乏對于腦梗死后遺癥期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。中醫(yī)藥治療腦梗死后遺癥具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病屬于“中風(fēng)病”范疇，主要病機(jī)責(zé)之于陰陽失調(diào)、氣血逆亂，病程日久，氣虛漸甚，血液運(yùn)行不暢、脈絡(luò)瘀阻，瘀血阻滯肢體經(jīng)絡(luò)則見肢體活動(dòng)不利、麻木，瘀血阻于舌竅則見言語不利，由此可見血瘀是后遺癥期的主要病理因素。三七味甘、微苦、性溫，歸肝、胃經(jīng)，治以散瘀止血，消腫定痛[5]，《中國醫(yī)藥大辭典》記載：“三七功用補(bǔ)血，去瘀損，止血衄，能通能補(bǔ)，功效最良，是方藥中之最珍貴者”。三七制劑可有效改善腦梗死患者神經(jīng)功能損傷、提高患者生命質(zhì)量以及恢復(fù)相關(guān)血液流變指標(biāo)[6]，三七可通過改善血液循環(huán)、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）改善腦梗死大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[7]。

本研究所用注射用血塞通（凍干）主要成分是三七總皂苷，三七總皂苷是三七的重要成分。三七總皂苷能促進(jìn)急性缺血性中風(fēng)病患者的白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)重塑，細(xì)胞毒性水腫及血管源性水腫得到改善，灰質(zhì)功能得到恢復(fù)[8]?，F(xiàn)代藥理研究表明，三七總皂苷可通過抑制血小板活性、提高內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)纖維蛋白原活性、抑制炎性因子釋放及清除氧自由基等機(jī)制改善動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓形成[9-10]。三七總皂苷改善腦梗死后神經(jīng)受損情況[11-13]，一方面調(diào)節(jié)促/抗炎因子的表達(dá)[14]、抑制興奮性氨基酸毒性和Ca2+內(nèi)流、抗自由基的毒性損傷改善腦梗后神經(jīng)元細(xì)胞和腦組織的損傷;另一方面通過抑制凋亡調(diào)控基因，促進(jìn)周圍神經(jīng)細(xì)胞再生保護(hù)腦組織[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷刺激骨髓中干細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并通過降低粘附分子對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附作用促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向血漿的動(dòng)員，改善梗死區(qū)的微環(huán)境，提高梗死區(qū)干細(xì)胞的存活率，促進(jìn)干細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞，其作用機(jī)制與中醫(yī)所說促進(jìn)血液循環(huán)，消除血瘀的作用相一致。從藥代動(dòng)力學(xué)角度來說，三七總皂苷與阿司匹林聯(lián)用時(shí)存在藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用[17]，不僅可增加三七總皂苷的吸收也可顯著提高阿司匹林的濃度[18]，同時(shí)抑制小腸吸收過程中阿司匹林的水解，從而提高其生物利用度[19]。腦梗死后遺癥期患者需進(jìn)行二級預(yù)防，三七總皂苷不僅具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓形成作用、激活抗氧化劑保護(hù)大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞[20]，而且可增加阿司匹林的濃度，聯(lián)用三七總皂苷制劑可使腦梗死后遺癥患者獲得更大收益，與此同時(shí)，三七總皂苷可從減少腦組織損傷及增加神經(jīng)元再生兩方面保護(hù)腦組織，改善腦梗死后患者神經(jīng)功能損傷，由此可知注射用血塞通改善腦梗死后遺癥期患者癥狀證據(jù)充分。

本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照臨床研究，以行業(yè)公認(rèn)中西醫(yī)量表作為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以臨床廣泛應(yīng)用的燈盞細(xì)辛注射液作為對照藥，結(jié)果表明，注射用血塞通（凍干）改善腦梗死（后遺癥期）（瘀血阻滯證）患者中醫(yī)臨床證候療效確切，能有效改善患者的中醫(yī)癥狀及單項(xiàng)癥狀，療效優(yōu)于陽性對照組燈盞細(xì)辛注射液;能有效改善患者的肢體功能和生命質(zhì)量;NIHSS評分、Barthel指數(shù)及改良Rankin評分方面，注射用血塞通組較對照組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是從分值比較上與對照組比較具有優(yōu)勢。臨床安全性評價(jià)方面，臨床不良反應(yīng)為輕度不良反應(yīng)，無嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。因此，在腦梗死后遺癥期瘀血阻滯證的臨床治療中，注射用血塞通（凍干）安全有效。

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（2019-01-06收稿?責(zé)任編輯：芮莉莉）