益氣養(yǎng)陰法加西醫(yī)常規(guī)治療IgA腎病的系統(tǒng)評價

龔彩弟 陳虹彤 熊沖 胡軍福 張威英 鐘建

〔摘要〕 目的 系統(tǒng)評價中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病的有效性。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)、PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫建庫至2019年9月20日所納入的關(guān)于益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病的隨機對照研究，并且按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行數(shù)據(jù)提取，再根據(jù)Cochrane手冊提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價所納入的研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入15個隨機對照試驗，共1 032例患者，Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法在降低IgA腎病患者的24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞數(shù)和血清肌酐，提高臨床有效率等方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。結(jié)論 中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病與單純西醫(yī)治療相比具有一定優(yōu)勢，但是由于所納入研究樣本量較小且方法學(xué)質(zhì)量較低，以上結(jié)論仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗加以證實。

〔關(guān)鍵詞〕 IgA腎病;益氣養(yǎng)陰法;Meta分析;隨機對照試驗

〔中圖分類號〕R256.51 ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.12.013

〔Abstract〕 Objective To assess the efficacy of benefiting Qi and nourishing Yin method for the treatment of IgA nephropathy. Methods We searched the databases of CNKI， WanFang Data， VIP， CBMdisc， PubMed， EMbase and other databases for the treatment of IgA nephropathy by benefiting Qi and nourishing Yin method for randomized controlled trials. The search period was from the date of establishment to September 20， 2019. According to inclusion and exclusion criteria， the data was extracted. According to Cochrane handbook， the methodological quality of the included studies was evaluated. RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results Finally， 15 randomized controlled trials （RCTs） were included， with a total of 1032 patients， Meta-analysis results showed that compared with the control group， the treatment of IgA nephropathy by benefiting Qi and nourishing Yin method in reduction of IgA nephropathy patients 24 hours urine protein， urine red blood cell count， serum creatinine and improving clinical efficiency was better than pure western medicine treatment. Conclusion The treatment of IgA nephropathy by benefiting Qi and nourishing Yin method has certain advantages compared with western medicine treatment， but as a result of the included studies with smaller sample size and low methodological quality， the above conclusion still needs large sample， multicenter， high quality randomized double-blind controlled trials to confirm.

〔Keywords〕 IgA nephropathy; benefiting Qi and nourishing Yin method; Meta-analysis; randomized controlled trial

IgA腎病是一種以IgA在腎小球系膜區(qū)或毛細(xì)血管壁沉積為主的常見腎小球疾病，主要是以不同程度的血尿、蛋白尿、高血壓等為臨床表現(xiàn)。其病因尚不明確，西醫(yī)一般認(rèn)為其發(fā)病機制與免疫介導(dǎo)的炎癥以及基因相關(guān)的遺傳關(guān)系密切，且目前尚無特異性的治療方法[1]。IgA腎病患者由于受到遺傳因素影響導(dǎo)致循環(huán)水平的Gd-Ig A1增加，繼而針對Gd-Ig A1的抗體合成并進一步與其結(jié)合形成復(fù)合物沉積在腎小球系膜，這些免疫復(fù)合物可激活系膜細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子，最終導(dǎo)致腎組織損傷[2]。近年來中醫(yī)藥在治療IgA腎病取得一定的療效，中醫(yī)學(xué)中雖無“IgA腎病”一詞，但可根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸于醫(yī)學(xué)“腰痛”“血尿”“水腫”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病的基本病機為正虛，并且主要以氣陰兩虛為主，有研究表明[3]，氣陰兩虛證為IgA腎病最常見的癥型，所以益氣養(yǎng)陰法為治療IgA腎病最核心的治則。IgA腎病約占腎小球疾病的40%，該病也是腎臟疾病進展到終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的主要原因之一，15%～40%的IgA腎病患將在10～20年內(nèi)進展到ESRD[4]。深入研究益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病的有效性對于延緩患者病程的進展具有重要意義。本文對近10年來益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，以期評估其有效性。

1 資料與方法

1.1 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 ?研究類型 ?隨機對照試驗，無論其是否采用盲法或分配隱藏。語種為中文或英文。

1.1.2 ?研究對象 ?均為通過腎穿刺活檢術(shù)病理診斷為IgA腎病的患者。

1.1.3 ?干預(yù)措施 ?試驗組采用益氣養(yǎng)陰法（包括中藥湯劑、顆粒劑、中成藥、中藥提取物等）聯(lián)合西藥治療，對照組單純采用西藥治療。西藥治療包括降脂、降壓、免疫抑制劑等。

1.1.4 ?結(jié)局指標(biāo) ?參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]IgA腎病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床控制：尿蛋白轉(zhuǎn)陰，或24 h尿蛋白定量正常;尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)正常;腎功能正常。（2）顯效：尿蛋白減少2個“+”，或24 h尿蛋白定量減少≥40%;尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)檢查減少≥40%;腎功能接近正常或正常。（3）有效：尿蛋白減少1個“+”，或24 h尿蛋白定量減少<40%;尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)檢查減少<40%;腎功能有改善或正常。（4）無效：臨床表現(xiàn)與實驗室檢查均無改善或加重者。主要結(jié)局指標(biāo)：（1）24 h尿蛋白定量;（2）尿紅細(xì)胞計數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)：（1）血清肌酐;（2）總有效率。

1.2 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）除外乙肝、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性IgA腎病患者;（2）除外透析、腎移植、孤立腎的IgA腎病患者;（3）除外對照組為非西藥的臨床試驗，如空白對照、安慰劑及西藥加其他中醫(yī)治法等;（4）除外動物實驗等非臨床試驗。

1.3 ?文獻檢索

通過計算機檢索及手工檢索進行檢索相關(guān)文獻。運用計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)、PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫與益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病相關(guān)的文獻、報道等。檢索時限為建庫至2019年9月20日。檢索中文關(guān)鍵詞為“IgA腎病”“益氣養(yǎng)陰”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合”等，英文關(guān)鍵詞為“IgAnephropathy”“Berger Disease”“supplementing Qi and nourishing Yin”“Yiqi Yangyin”“Chinese medicinal”“integrated traditional and Western medicine”等。手工檢索相關(guān)會議文獻、報道等。

1.4 ?文獻篩選

由2名評價員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立對文獻進行篩選、去重，并提取資料及評價文獻質(zhì)量，然后再對納入文獻的資料、質(zhì)量進行交叉核對。外文文獻，先將其翻譯成中文再進行評價。如遇分歧則由第三方進行仲裁。如有文獻資料不詳細(xì)或存疑，則聯(lián)系原文作者獲取相關(guān)資料。

1.5 ?文獻評價

按照Cochrane手冊的推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對所納入的文獻進行風(fēng)險評估。主要的條目有：選擇性偏倚、實施偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚等。

1.6 ?資料提取

采用自制相關(guān)資料提取表對納入文獻進行相關(guān)資料提取，主要提取的資料有：文獻的基本情況（包括研究例數(shù)、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等）、隨機方法、分配隱藏、盲法偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚等。

1.7 &nbsp;統(tǒng)計學(xué)方法

通過Cochrane手冊的推薦的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用風(fēng)險比（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性資料則采用均數(shù)差（SD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）合并統(tǒng)計量，兩者均采用95%的可信區(qū)間（CI）表示。對于納入文獻的異質(zhì)性檢驗，可采用Q檢驗或者I2檢驗。當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時，可以認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;當(dāng)P<0.1，I2>50%時，可以認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。并對異質(zhì)性的來源進行亞組分析和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 ?文獻檢索結(jié)果

共檢索到2 475篇相關(guān)文獻，去除重復(fù)文獻后得到954篇相關(guān)文獻。通過閱讀文章標(biāo)題和摘要剔除其他中醫(yī)治法、動物實驗以及醫(yī)案報道等，得到113篇。通過閱讀全文剔除安慰劑對照、空白對照、非隨機對照試驗以及聯(lián)系原作者仍不能獲取到可靠試驗數(shù)據(jù)的文獻，最終得到15篇隨機對照試驗（RCT）[6-20]。納入的文獻為2003年至2019年的臨床試驗，均為中文文獻，試驗對象均為中國人。

2.2 ?納入文獻特征

15個RCT共1 032例試驗對象，其中試驗組有521例，對照組有511例。試驗組的干預(yù)措施均為以益氣養(yǎng)陰法為主的中藥+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組均為西醫(yī)常規(guī)治療。最長療程為12個月，最短療程為2個月。主要觀察指標(biāo)有24 h尿蛋白定量和尿紅細(xì)胞計數(shù)，次要指標(biāo)有血清肌酐、總有效率等。見表1。

2.3 ?納入文獻的偏倚風(fēng)險評估

15個RCT均報告了所有期望結(jié)局。6篇文獻[9-10，12，17-18，20]提及隨機分配的方法，其中5篇[9，12，17-18，20]使用隨機數(shù)字表法，1篇[10]使用拋硬幣法;關(guān)于分配隱藏，1篇[13]采用隨機對照開放原則分組;關(guān)于隨訪偏倚，1篇[8]提及脫落患者;其余文獻均未提及隨機方法、分配隱藏、盲法偏倚、隨訪偏倚。見圖1。

2.4 ?Mata分析結(jié)果

2.4.1 ?24 h尿蛋白定量 ?15個臨床試驗均報道了24 h尿蛋白定量治療前后的變化，其中3篇[6，10，18]采用“mg/24 h”作為單位，其余13篇均采用“g/24 h”作為單位，為減少不同單位之間的影響，故采用SMD合并統(tǒng)計量。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=90%），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果表明，在減少IgA腎病患者24 h蛋白尿定量方面，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純用西藥治療[SMD=-1.52，95%（-1.98，-1.06），P<0.000 01]。見圖2。

2.4.2 ?尿紅細(xì)胞計數(shù) ?10個臨床試驗[4-6，9-10，12，14，18-20]報道了尿紅細(xì)胞計數(shù)治療前后的變化，其中3篇[7，11，16]采用“×104/mL”作為單位，1篇文獻[14]采用“個/mL”作為單位，5篇文獻[6，8，18-20]采用“個/HP”作為單位，1篇[12]采用“個/？滋L”作為單位，為了減少不同單位之間的影響，故采用SMD合并統(tǒng)計量。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果表明，在減少IgA腎病患者尿紅細(xì)胞計數(shù)方面，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純用西藥治療[SMD=-1.53，95%（-2.45，-0.62），P=0.001]。見圖3。

2.4.3 ?血清肌酐 ?11個臨床試驗[6-10，13，15-16，18-20]報道了血清肌酐治療前后的變化，均采用“？滋mol/L”作為單位，采用MD合并統(tǒng)計量。對納入文獻進行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示各研究間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.001，I2=81%），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果表明，在降低IgA腎病患者的血清肌酐方面，尚不能夠證明中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純用西藥治療[MD=-3.72，95%（-8.15，0.72），P=0.10]。見圖4。

2.4.4 ?總有效率 ?14個臨床試驗[6-12，14-20]報道了中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病的總有效率。對納入的文獻進行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.69，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果表明，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療IgA腎病的總有效率優(yōu)于單純用西藥治療[OR=4.56，95%（3.21，6.48），P<0.000 01]。見圖5。

2.5 ?發(fā)表偏倚評估

納入的15個臨床試驗均報道了IgA腎病患者24 h尿蛋白定量治療前后的變化，采用漏斗圖對其發(fā)表偏倚情況進行評估。結(jié)果顯示，漏斗圖呈不對稱分布，提示有存在發(fā)表偏倚或方法學(xué)質(zhì)量低下的可能，或陰性結(jié)果未發(fā)表。見圖6。

3 討論

IgA腎病其病位在腎，與脾密切相關(guān)。張仲景在《景岳全書》中提到：“蓋脾統(tǒng)血，脾氣虛則不能攝、化血，腎氣虛則不能運化，是皆血無所主，因而脫陷妄行。”血尿日久，陰精虧虛，必進一步耗傷于氣，終致氣陰兩虛。聶莉芳[21]認(rèn)為，部分患者因稟賦不足，始為脾腎氣虛，而后統(tǒng)攝無權(quán)，則臨床可見血尿、蛋白尿;血尿、蛋白尿均為精微物質(zhì)，而精微物質(zhì)屬陰血的范疇，泄漏之日久，則易成氣陰兩虛之證。此外，脾腎氣虛亦可致中焦、下焦氣化失司，水汽泛溢肌膚，可見顏面、四肢水腫等臨床表現(xiàn)。國內(nèi)已有多名學(xué)者[3，22-23]對IgA腎病患者的癥候規(guī)律進行探索，均發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證為IgA腎病患者最常見的證型。故我們可以認(rèn)為益氣養(yǎng)陰為IgA腎病的根本療法。本文納入的15篇個研究中，其中有13個研究[6-14，16-17，19-20]中的方劑組成中均含有黃芪。中醫(yī)學(xué)中黃芪有益氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、生津養(yǎng)血等功用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)有研究表明[24]，黃芪可同時降低尿蛋白和改善脂質(zhì)代謝，也可通過調(diào)控TGF-β信號通路同時改善炎癥反應(yīng)和纖維化。此外，參芪地黃湯為益氣養(yǎng)陰的代表方之一，史佳麗[25]研究參芪地黃湯對IgA腎病模型大鼠生化指標(biāo)和腎臟病理的影響，結(jié)果提示，參芪地黃湯不僅能夠減少尿蛋白，還能減少足突融合和IgA沉積，以及改善腎組織系膜增生。目前，臨床多采用中西結(jié)合治療IgA腎病，可有效緩解臨床癥狀、減輕西藥副作用及延緩疾病進程。本篇系統(tǒng)評價以中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純的西醫(yī)常規(guī)治療IgA腎病相比較，根據(jù)IgA腎病患者蛋白尿、血尿等臨床癥狀，采用24 h尿蛋白定量與尿紅細(xì)胞計數(shù)為主要結(jié)局指標(biāo)，血清肌酐及總有效率為次要結(jié)局指標(biāo)。共納入了15篇RCT，1 032例的試驗對象，進行Meta分析，結(jié)果顯示，在減少IgA腎病患者24 h蛋白尿定量及尿紅細(xì)胞計數(shù)方面，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純使用西藥治療;在降低IgA腎病患者血清肌酐方面，尚不能證明中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純用西藥治療;中醫(yī)的益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合西藥治療IgA腎病總有效率優(yōu)于單純用西藥治療。

本研究納入文獻的局限性如下：（1）本研究納入的均為中文文獻，試驗對象均為中國人，受地域及文化影響，如中醫(yī)藥尚缺乏統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)，在世界上的廣泛認(rèn)可度仍有提高，故在國外開展中醫(yī)藥干預(yù)性臨床研究存在一定難度。（2）納入15篇文獻，只有6篇文獻[9-10，12，17-18，20]提及分配方法，但有且僅有1篇文獻[13]提及采用隨機對照開放原則分組的方法分配隱藏，其余文章均未提及分配隱藏方法，如果進行了隨機化但隨機分配方案未隱藏，也存在選擇偏倚的可能。（3）納入12篇文獻均未提及盲法，未實施盲法可直接導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚的出現(xiàn)。（4）本研究納入的試驗對象雖然均為病理診斷的IgA腎病患者，但每個患者的病理分期及血清肌酐水平均存在差異。各項結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)量分析均存在較大的異質(zhì)性，并且因為測量單位的不統(tǒng)一，采用SMD合并統(tǒng)計量，并未能進行敏感性分析，故對待本結(jié)果須謹(jǐn)慎解釋。

綜上所述，中醫(yī)的益氣養(yǎng)陰法治療IgA腎病的臨床有效性優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。但因為本研究所納入的文獻方法學(xué)質(zhì)量不高、臨床研究方法不完全正確且樣本量較小，所以其臨床確切療效有待多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗加以驗證。

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