鳶尾素（Irisin）與糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

尉洪超 程麗霞

摘要：隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。目前糖尿病已成為公認(rèn)的危害全球健康的疾病，給患者及家人帶來(lái)巨大心理和經(jīng)濟(jì)壓力，尋找有效的治療方法極其重要。糖尿病是由遺傳和環(huán)境兩大方面因素共同作用而引起的以血糖升高為主要特征的慢性臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制頗為復(fù)雜，目前其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未研究透徹，可以肯定的是，其發(fā)生主要與胰島β細(xì)胞損傷和胰島素抵抗這2種機(jī)制及重多生物活性物質(zhì)相關(guān)。近些年來(lái)有小部分研究表明糖尿病發(fā)生、發(fā)展與鳶尾素（Irisin）存在一定關(guān)聯(lián)。因此，了解鳶尾素（Irisin）與糖尿病的關(guān)系對(duì)進(jìn)一步診療糖尿病及糖尿病相關(guān)的代謝性疾病將有極大的推動(dòng)作用。本文就目前鳶尾素（Irisin）與糖尿病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：鳶尾素；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠

一、鳶尾素（Irisin）的概念。

機(jī)體在運(yùn)動(dòng)之后可誘導(dǎo)肌肉組織表達(dá)一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子α（PGC-lα），PGC-lα可促進(jìn)FNDC5表達(dá)，然后FNDC5在機(jī)體內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列的修飾、剪切而形成的一種新激素即鳶尾素（Irisin）。鳶尾素（Irisin）可以促進(jìn)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織，在一定程度上促進(jìn)機(jī)體代謝，消耗體內(nèi)脂肪及葡萄糖，在一定程度上起到降低血糖作用。

二、鳶尾素（Irisin）的發(fā)現(xiàn)。

2012年美國(guó)哈弗大學(xué)一研究團(tuán)隊(duì)的Bostrom[1]等發(fā)現(xiàn)鳶尾素（Irisin），并用希臘神話中彩紅女神即Iris將其命名，后來(lái)Bostrom憑借發(fā)現(xiàn)鳶尾素（Irisin）獲得美國(guó)ADA頒發(fā)的Banting獎(jiǎng)。研究者進(jìn)一步揭示了其產(chǎn)生的過(guò)程，即運(yùn)動(dòng)后肌肉組織會(huì)分泌過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子α（PGC-lα），PGC-lα能進(jìn)一步存進(jìn)FNDC5表達(dá)及剪切、修飾，最后FNDC5轉(zhuǎn)化為鳶尾素（Irisin）并釋放入血。

三、鳶尾素（Irisin）的分布。

人類(lèi)及試驗(yàn)小鼠體內(nèi)的鳶尾素（Irisin）含量最早是通過(guò)蛋白質(zhì)免疫印跡試驗(yàn)及ELISA測(cè)定得到的[2]。最早研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素（Irisin）主要分布在骨骼肌、心肌及特定神經(jīng)元中[3-4]。后來(lái)還發(fā)現(xiàn)其在脂肪組織及血漿中也有存在。后來(lái)隨著檢驗(yàn)技術(shù)不斷進(jìn)步，肝臟細(xì)胞及唾液中存在鳶尾素（Irisin）也被證實(shí)[5-6]。雖然鳶尾素（Irisin）還未被證實(shí)存在于所有細(xì)胞中，但根據(jù)目前發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)可以表明其存在的廣泛性。鳶尾素（Irisin）存在越廣泛其對(duì)機(jī)體的意義就越大。

四.鳶尾素（Irisin）的作用。

1.誘導(dǎo)白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化：Wu[7]等研究表明鳶尾素能夠顯著刺激皮下白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織，棕色脂肪組織是一種不同于白色脂肪的組織，棕色脂肪含有較多線粒體，其代謝效率較高，并且代謝能量主要轉(zhuǎn)化為熱能，難以為機(jī)體再利用，有助于減輕體重。

2.改善機(jī)體胰島素抵抗：有研究表明，在特定的動(dòng)物模型中，肌注鳶尾素，能夠延長(zhǎng)預(yù)期壽命，降低體重指數(shù)（mean body mass index，BMI），改善飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，從而減少肥胖和胰島素抵抗[8]，并且未發(fā)現(xiàn)任何的毒副作用。就此有學(xué)者推斷，鳶尾素未來(lái)可能作為一種肌注治療方法，用于治療代謝相關(guān)性疾病，以及那些通過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉得到改善的疾病，如2型糖尿病。

3、保護(hù)胰島β細(xì)胞：人體胰島素產(chǎn)生的唯一來(lái)源是胰島β細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF-α）可以誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。Moreno-Navarrete[9]等研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)內(nèi)源性鳶尾素生成的FNDC5基因可以減少腫瘤壞死因子，通過(guò)此途徑，血清鳶尾素可能對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

五、鳶尾素（Irisin）與糖尿病及相關(guān)代謝問(wèn)題的研究。

1、鳶尾素（Irisin）促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化。

人體內(nèi)脂肪組織根據(jù)細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)的差異分為兩大類(lèi)，即白色脂肪組織和棕色脂肪組織。其中白色脂肪組織主要以存儲(chǔ)甘油三酯為主要功能，白色脂肪組織細(xì)胞中中線粒體含量低，其代謝效能低下。相反的，棕色脂肪組織細(xì)胞中含有較多線粒體，其代謝效率較高，有助于維持機(jī)體產(chǎn)熱。鳶尾素（Irisin）發(fā)現(xiàn)之初研究人員就發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪組織化，增加機(jī)體耗能，減輕體重[10]。由于棕色組織中存在解偶聯(lián)蛋白1（能使葡萄糖和脂肪酸分解產(chǎn)生的能量不轉(zhuǎn)化為ATP，只轉(zhuǎn)化為熱能），因而可增加機(jī)體產(chǎn)熱，但不增加被機(jī)體所利用的能量，進(jìn)而增加機(jī)體耗能，減輕體重。眾所周知，肥胖與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中有重要相關(guān)性-肥胖會(huì)導(dǎo)致明顯胰島素抵抗。正因鳶尾素（Irisin）能減輕體重，因此其在一定程度上有助于減輕胰島素抵抗，進(jìn)而有助于2型糖尿病的治療及病情改善。目前大多數(shù)人體試驗(yàn)研究表明，肥胖患者群體內(nèi)鳶尾素（Irisin）的含量較正常非肥胖患者體內(nèi)的含量高[11-13]。該現(xiàn)象具體原因并未被完全解釋?zhuān)壳爸饕J(rèn)為可能與肥胖患者體內(nèi)易胰島素抵抗相似，肥胖患者體內(nèi)出現(xiàn)了鳶尾素抵抗，機(jī)體出于自我保護(hù)，進(jìn)而產(chǎn)生更多鳶尾素。然而，極少數(shù)人體研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖患者與正常健康者體內(nèi)鳶尾素含量無(wú)明顯變化，甚至出現(xiàn)減少，對(duì)于該現(xiàn)象還沒(méi)有明確合理解釋。出現(xiàn)不同的研究結(jié)果可能與研究方法、分析方法及選定人群的不同相關(guān)。近來(lái)一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)外源性給予鳶尾素可顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠的肥胖程度。Crujeiras等[14]進(jìn)行了深入研究，將試驗(yàn)人群分為兩大組，一組為94例肥胖患者，其中男性50例，女性44例，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（35.6±4.5）kg/m2。另一組為48名身體質(zhì)量指數(shù)正常者，其中男16名，女32名，BMI為（22.9±2.2）kg/m2。首先進(jìn)行8 周的低能量飲食以減輕體重，接著在隨后16周內(nèi)逐漸增加食物量使其恢復(fù)到原始體重。觀察血中鳶尾素水平隨體重變化的情況，鳶尾素在血液中濃度在第8周降到最低點(diǎn)，在第24周時(shí)隨著體重的恢復(fù)而又再次回升至原來(lái)的水平。并且血中鳶尾素水平與體重、BMI、體脂量、腰圍等呈正相關(guān)。故認(rèn)為外周血鳶尾素水平可明顯反映體脂水平。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的血漿鳶尾素水平較正常人明顯升高，且越是肥胖升高程度越大[15]。與之相反，有的研究顯示伴有代謝綜合征的腹型肥胖者血鳶尾素水平明顯下降，與腰圍、空腹血糖和胰島素呈明顯負(fù)相關(guān)[16]。

2、鳶尾素（Irisin）與2型糖尿?。═2DM）。

隨著人們生活水平的提升及活動(dòng)量的減少，糖尿病的發(fā)病率也逐年上升?，F(xiàn)在糖尿病已成為公認(rèn)的危害全球公共健康的疾病。尤其是新發(fā)2型糖尿病會(huì)給患者及家人帶來(lái)巨大心理和經(jīng)濟(jì)壓力。2型糖尿病的發(fā)生與肥胖及胰島素抵抗有著極為密切的關(guān)系，許多研究已經(jīng)表明鳶尾素能促進(jìn)代謝，降低體重，同時(shí)改善胰島素抵抗，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。正因如此，鳶尾素與2型糖尿病存在著一定相關(guān)性。盡管多數(shù)研究證實(shí)兩者存在相關(guān)性，但也有少數(shù)研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)兩者存在明確相關(guān)聯(lián)系。Timmons等[17]對(duì)近120人的樣本（包含糖尿病患者與非糖尿病人群）研究結(jié)果表明，糖尿病人群與非糖尿病人群體內(nèi)鳶尾素?zé)o明顯不同，從側(cè)面證明兩者間無(wú)明確相關(guān)性。Yang等部分學(xué)者研究結(jié)果也認(rèn)為T(mén)2DM組與健康對(duì)照組的血清鳶尾素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者不存在明確關(guān)系[18-19]。但大多數(shù)研究表明，2型糖尿病人體內(nèi)鳶尾素含量明顯降低，兩者存在明確相關(guān)性。Choi等[20]在新診斷的新發(fā)2型糖尿病（T2DM）患者及非T2DM患者（健康人）體內(nèi)鳶尾素水平的臨床研究中顯示：與非T2DM患者（糖耐量正常者）相比，新診斷的T2DM患者血清中鳶尾素水平顯著降低，并且經(jīng)多元回歸分析表明餐后2h血糖是影響血清鳶尾素水平的一個(gè)重要因素。他們研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)T2DM患者體內(nèi)鳶尾素含量為（24. 53 ±3. 53）pg/ml，而糖耐量正常的受試者體內(nèi)鳶尾素的含量 為（38. 86 ±2. 48）pg/ral，兩者相比較P=0. 003，說(shuō)明新發(fā)T2DM患者體內(nèi)鳶尾素水平與糖耐量正常的受試者相比是減少的，同時(shí)他們的研究顯示，循環(huán)血中鳶尾素水平與年齡、性別、BMI無(wú)關(guān)，證明鳶尾素水平的減少是新發(fā)T2DM患者的獨(dú)立標(biāo)記。這項(xiàng)研究，是第一次將鳶尾素與臨床指標(biāo)在2型糖尿病患者及糖耐量正常受試者之間進(jìn)行比較，具有重大意義，為指導(dǎo)臨床工作奠定了基礎(chǔ)。有學(xué)者認(rèn)為鳶尾素可能在血糖不耐受和T2DM 的發(fā)生中起重要作用[18]。與之相似，Liu等[19]對(duì)96例T2DM患者與60名非T2DM患者（健康人）進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的循環(huán)鳶尾素水平顯著降低，而非T2DM患者循環(huán)鳶尾素水平與BMI、三酰甘油、血糖、總膽固醇等呈正相關(guān)，在進(jìn)行多因素校正后，血清鳶尾素水平仍與BMI和血糖呈正相關(guān)。Zhang等[21]研究也得出了類(lèi)似結(jié)論，即認(rèn)為T(mén)2DM的血清鳶尾素水平降低。LIU等[22]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，鳶尾素的水平比非糖尿病患者明顯降低。此外MEREAO等[23]還在T2DM的男性隊(duì)列研究表明，循環(huán)鳶尾素水平與胰島素的敏感性呈正相關(guān)，證明鳶尾素對(duì)體內(nèi)葡萄糖的平衡發(fā)揮著有益的作用。CHOI等[24]研究表明在新發(fā)T2DM患者中，鳶尾素的水平下降。這些研研究表明血清鳶尾素水平與T2DM存在一定聯(lián)系，但并不完全明確，仍需繼續(xù)研究。

3.鳶尾素（Irisin）與妊娠期糖尿?。℅DM）的相關(guān)研究。

妊娠期糖尿?。℅DM）即妊娠期間發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的血糖異常升高。其包含兩種情況，一種是妊娠后出現(xiàn)血糖異常升高，另一種是懷孕前已經(jīng)存在血糖異常后來(lái)合并妊娠。目前在鳶尾素與妊娠期糖尿病相關(guān)性的研究中，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者存在負(fù)相關(guān)性，但少數(shù)研究卻得出了兩者無(wú)明確相關(guān)性的結(jié)論。Kuzmicki等[25]的研究結(jié)果表明：在正常的妊娠期婦女與妊娠期糖尿病婦女相比較過(guò)程中，妊娠7月時(shí)妊娠期糖尿病患者體內(nèi)的鳶尾素含量水較正常妊娠期婦女體內(nèi)鳶尾素平明顯降低，表明鳶尾素與妊娠期糖尿病存在明確相關(guān)性，即兩者呈負(fù)相關(guān)。Wawrusiewicz等[26]依照妊娠期糖尿病的定義選定了93例妊娠期糖尿病患者與97例正常孕婦進(jìn)行妊娠晚期外周血中鳶尾素濃度的測(cè)定，結(jié)果同樣為妊娠期糖尿病患者體內(nèi)的鳶尾素含量水較正常妊娠期婦女體內(nèi)鳶尾素平明顯降低，兩者存在相關(guān)性。但并非所有研究都一致，Ebert等[27]按照2小時(shí)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（75g）結(jié)果作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，選擇了74名妊娠期糖尿病孕婦及等量的正常孕婦，同樣測(cè)量妊娠晚期外周血中鳶尾素含量，但其結(jié)果與大多數(shù)學(xué)者結(jié)果相反，這近150名孕婦外周血中鳶尾素含量無(wú)明顯差異，兩者之間無(wú)明確關(guān)聯(lián)。

不同研究者間出現(xiàn)的不同結(jié)果，可能與他們選取的標(biāo)準(zhǔn)不一致、排除干擾因素不完全一致、采血時(shí)間不同等諸多因素影響有關(guān)，兩者之間關(guān)系還需進(jìn)一步深入研究。

六、小結(jié)。

綜上所述，鳶尾素（Irisin）是近些年新發(fā)現(xiàn)的與糖脂代謝密切相關(guān)的肌肉因子，對(duì)糖尿病的治療方式有推動(dòng)作用。目前大多數(shù)研究表明糖尿病患者體內(nèi)其含量相對(duì)減少，但仍有小部分研究發(fā)現(xiàn)其并未減少，雖然眾多研究結(jié)論并不完全統(tǒng)一，但鳶尾素（Irisin）的發(fā)現(xiàn)為我們進(jìn)一步了解糖尿病發(fā)病機(jī)制并研究其預(yù)防及治療方法帶來(lái)意想不到的重大促進(jìn)作用。鳶尾素（Irisin）與糖尿病關(guān)系的研究仍需不斷探索和進(jìn)一步討論，但其必將為糖尿病的預(yù)防及治療帶來(lái)新的途徑，為健康人避免糖尿病及糖尿病患者生存質(zhì)量的提升起到巨大作用。

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