光能治療癌癥了？

趙國輝

提到治療癌癥，你大概會想到手術(shù)、放療、化療和免疫治療等方法，不過，你知道嗎，“光”也能對付癌癥！光動力療法是一項問世于20世紀70年代末，并在近幾年得到迅猛發(fā)展的選擇性治療新技術(shù)。該療法擁有創(chuàng)傷小、選擇性好、毒性低、無耐藥性的優(yōu)點。實現(xiàn)深層腫瘤的光學成像與診療，一直是生物醫(yī)學和光學等交叉學科研究領(lǐng)域科研人員的努力方向。中科院上海光機所同香港科技大學合作，近期在雙光子光動力治療研究中，利用800nm飛秒激光實現(xiàn)了小鼠深度腫瘤診療，為深層組織腫瘤治療提供了新的診療方案。

三步看懂光動力療法

光動力療法是利用光敏劑、激光和氧分子3種要素治療腫瘤的一種全新方法?？吹竭@里，你腦袋中是不是有一大堆的疑問：雙光子是什么？光敏劑又是什么？它們究竟是怎樣治療腫瘤的呢？雙光子，單位光敏劑被激光激發(fā)時，需要兩個光子同時參與反應(yīng)。光敏劑，在光動力治療過程中可以吸收光子并把能量傳遞給氧分子的化合物，它相當于傳遞能量的中介機構(gòu)。雙光子動力學療法治療腫瘤主要分為三步：第一步，精準識別腫瘤細胞。這一步主要由光敏劑與光敏劑遞送載體共同完成。光敏劑遞送載體就像是一輛與光敏劑相匹配的運輸車，將光敏劑運送到目標位置。目前相對高效準確的方式是在載體表面或光敏劑上修飾靶向分子，可以與腫瘤細胞表面的受體進行結(jié)合而不會與正常細胞結(jié)合，進而通過內(nèi)吞功能進入腫瘤細胞。第二步，激光照射標記區(qū)。當沒有光照射時，光敏劑具有很好的暗穩(wěn)定性，會“安靜”地待在腫瘤細胞內(nèi)部，基本不會產(chǎn)生毒副作用。而當激光照射到腫瘤組織時，負載光敏劑的遞送載體會被兩個光子所激發(fā)到達單線態(tài)，通過系間竄躍到達三線態(tài)，因為在三線態(tài)的壽命較長，可以與周圍的氧氣、水等發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生單線態(tài)氧、超氧根離子、自由基等活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)具有強氧化性或強還原性。第三步，消滅腫瘤細胞?；钚匝跸麥绨┘毎耐緩街饕?種：一種是破壞腫瘤組織附近的微血管，引起病灶供血不足，間接導(dǎo)致腫瘤細胞死亡；另一種是可以與細胞內(nèi)蛋白、DNA、脂質(zhì)等結(jié)合使細胞失活導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡、壞死或自體吞噬；還有一種方式是局部誘發(fā)非特異性應(yīng)急炎性反應(yīng)以及后期的一系列免疫反應(yīng)，對于抑制和破壞腫瘤具有持續(xù)性的系統(tǒng)效應(yīng)。

如何解決兩大難題

目前，基于光動力學療法的光敏劑已投入臨床使用。比如，光敏劑苯并卟啉衍生物單酸在2000年被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于癌癥和視網(wǎng)膜黃斑變性的臨床治療；我國第二軍醫(yī)大學研制的血卟啉單甲醚也已經(jīng)上市，被批準用于鮮紅斑痣的臨床治療。但是，光動力療法的臨床應(yīng)用目前局限于皮膚疾病或者淺表腫瘤。該療法存在的不足之處主要是：第一，光敏劑對腫瘤組織缺乏足夠的靶向性以及光毒性等缺陷；所謂光毒性是指光動力治療結(jié)束后，光敏劑無法立即代謝排出體外，當病人接觸太陽光、日光燈等光線時，滯留在正常組織內(nèi)的光敏劑依然可以進行光動力治療，破壞正常細胞，產(chǎn)生光毒性；第二，由于光敏劑需要與光發(fā)生反應(yīng)，而光在人體組織的穿透能力較差，所以很難進行深層治療。這次，上海光機所在光動力療法研究方面主要解決了光穿透能力差的難題，他們設(shè)計并試用了新型金納米雙錐體來負載光敏劑。金納米雙錐體具有化學惰性和很小的生物毒性，更強的局部電場增強和極高的雙光子截面作用。其雙光子作用截面比光敏劑本身要高幾個數(shù)量級，可以更高效地將能量轉(zhuǎn)移到附著的光敏劑上，間接地使氧分子敏化，產(chǎn)生更多的活性氧。為了能夠使光線到達更深入的部位，他們采用生物光學窗口（即光在生物組織內(nèi)穿透深度達到最大值的波長區(qū)間）的800nm的飛秒脈沖激光照射被標記的部位，同時該波長的激光對正常組織和細胞也具有較小的光毒性。

雙光子治癌，效果到底怎么樣

這種療法對治療深層的癌癥究竟有沒有作用？還是用實驗數(shù)據(jù)來說話吧。實驗人員建立了小鼠腫瘤模型。腫瘤生長2周，體積達到約100—150立方毫米的大小時，實驗人員將攜帶腫瘤的小鼠隨機分成4組，設(shè)置了4組實驗：緩沖溶液（PBS）組、光敏劑鋁酞菁（AlPcS）組、光敏劑遞送載體金納米雙錐體（GBP）、光敏劑與遞送載體的復(fù)合物（GBP—AlPcS）。第一組實驗作為對照組，其他三組作為實驗組。對4組小鼠分別注射相應(yīng)的藥物，然后在注射后2小時后，再進行30分鐘的800nm飛秒激光照射。分別在第一天和第九天給小鼠注射藥物并照射。治療后每兩天測量體重和腫瘤大小，最終在開始治療18天后，取出代表性小鼠的腫瘤組織。對比療法的腫瘤治療效果以及其對生物體的毒副作用。結(jié)果表明：第四組存在明顯的腫瘤生長抑制。所有組的體重呈現(xiàn)適度增長，存活率為100%，說明選用的治療診斷劑沒有明顯的急性毒性。在800nm飛秒照射下的GBP—AlPcS對腫瘤的生長抑制效果是顯著的。第四組小鼠腫瘤部位出現(xiàn)明顯的出血性損傷，意味著有效的腫瘤抑制作用。而在研究期間，第一組和第二組中的腫瘤顯著生長，表明單獨的光照射和單獨的AlPcS注射都不能抑制腫瘤生長。此實驗表明GBP—AlPcS治療診斷劑沒有明顯的急性毒性，而且能明顯抑制體內(nèi)深部組織腫瘤的生長。為了進一步了解各種方法的治療效果，對各組被治療小鼠的腫瘤組織以及心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟器官分別進行處理觀察：僅在具有GBP—AlPcS治療的腫瘤中觀察到明顯廣泛的腫瘤壞死。在GBP治療組中，散發(fā)的壞死區(qū)域被惡性細胞包圍并伴有核異型，這可能是由于飛秒激光照射下GBP的光熱效應(yīng)。在PBS—和游離的AlPcS處理組中，H&E和TUNEL染色切片未顯示任何明顯的腫瘤壞死。結(jié)果表明，GBP—AlPcS可用作高效的雙光子動力學治療藥劑。藥物包括游離AlPcS、GBP和GBP— AlPcS治療，對包括心臟，肝臟，脾臟，肺臟和腎臟在內(nèi)的正常組織沒有顯著損傷，代表此療法對正常組織沒有可觀測到的副作用或毒性。

未來：穿透力+高精準度都需要

復(fù)合物GBP—AlPcS具有從概念驗證到真實臨床實踐的臨床轉(zhuǎn)化的巨大潛力，實驗結(jié)果表明該系統(tǒng)具有改善傳統(tǒng)光動力療法的治療深度和精確度。下一步研究計劃中，研究人員將尋找穿透力更強的光源以及與之匹配的合適光敏劑，力求在腫瘤治療中同時實現(xiàn)穿透力和高精準度。未來，癌癥可能真的能實現(xiàn)“一掃而光”。